高同型半胱氨酸血症的药物治疗_临床医学_医药卫生_专业资料.ppt

高同型半胱氨酸血症的药物治疗 卫红涛 2016.9 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（homocysteine Hcy）是人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物 有学者认为血液Hcy升高已成为动脉粥样硬化发生的一个独立危险因素。 对伴有血浆Hcy升高（10umol/L）的原发性高血压定义为H型高血压 2 影响血液Hcy水平的因素 一、80 %的同型半胱氨酸以二硫键和蛋白质结合。未结合的同型半胱氨酸大部分以胱氨酸或半胱氨酸--同型半胱氨酸形式存在, 仅一小部分呈游离状态。不论是结合形式还是游离形式的同型半胱氨酸统称为总同型半胱氨酸 二、遗传因素 C667TT点突变（亚甲基四氢叶酸还原酶） CBS基因多态性（胱硫醚合成酶） MS基因多态性（蛋氨酸合成酶） 3 Hcy有3种代谢途径 一、由维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶催化，Hcy通过该转硫途径转变为半胱氨酸； 二、Hcy亦可被甜菜碱Hcy甲基转移酶再甲基化成为蛋氨酸，甜菜碱作为甲基供体 三、Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，维生素B12是该酶的辅酶，5-甲基四氢叶酸作为底物。 MTHFR还原5,10-亚甲基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸是血清中叶酸的主要存在形式 4 Hcy代谢通路 5 性别与年龄 Hcy随年龄增长而升高，且男性女性。女性在绝经前水平较低，绝经后显著升高，认为其机制可能与雌激素水平的变化有关。 6 营养因素 VitB6、VitB12、叶酸是Hcy代谢辅酶，它们的水平与Hcy水平呈负相关，摄入不足时，上述三个酶活性下降，则Hcy升高 饮酒：长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降，从而造成Hcy升高 饮食中蛋氨酸含量过高：有报道认为高动物蛋白、低植物蛋白饮食也可能是Hcy血症的危险因素之一 7 Hcy导致心脑血管病风险增加 高血压与高Hcy的协同作用对心脑血管病的影响 高血压与高Hcy在导致脑卒中发病风险升高方面，具有显著的协同作用。美国数据显示，高血压与高Hcy同时存在，脑卒中风险男性增加11.0倍，女性增加16.3倍。中国人群高血压与高Hcy同时存在，脑卒中风险增加11.7 8 Hcy导致心脑血管病的机制 主要包括损害内皮细胞、氧化应激反应、改变脂质代谢及促进血栓形成等。 Hcy和高血压：高Hcy通过抑制体内内源性硫化氢的生成活化血管紧张素转换酶，产生血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素1型受体，从而导致血压的升高及血管增生等一系列病理过程 9 Hcy导致心脑血管病的机制 产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞, 改变凝血因子功能, 增加血栓形成倾向, 使小动脉血管易于栓塞 促进血管平滑肌细胞增殖参与粥样硬化形成 促使血小板聚集, 并可与载脂蛋白B 形成致密的复合物易于被血管壁巨噬细胞吞噬, 引起血管壁脂肪堆积 干扰谷胱甘肽（与NO保护血管）的合成 影响体内许多的甲基化过程, 如核酸(DNA、RNA), 蛋白质, 髓磷脂, 多糖, 胆碱和儿茶酚胺类的甲基化 10 Hcy与卒中 11 Hcy与卒中 12 Hcy分级 轻度：Hcy水平15-30umol/L 中度：Hcy水平31-100umol/L 重度：Hcy水平100umol/L 13 食补注意事项 应少吃肉类，海产品等富含蛋氨酸的食物。 需戒烟，限酒，少吃盐和少喝咖啡等 天然叶酸的类型 中、重度高Hcy血症患者，除应调整饮食外，还应服用叶酸，维生素B12，维生素B6等药物治疗。 14 Hcy的药物治疗 B族维生素 叶酸+维生素B12+维生素B6 15 叶酸 Folate： 天然：还原型：多谷氨酸叶酸 55% Folic acid 合成：氧化型：单谷氨酸叶酸 100% 肝脏储存3-16mg，人体总量10-100mg，循环半衰期100-200天（100ug/d胆汁排泄后可重吸收） 成人每日丢失量1ug/kg 吸收后经二氢叶酸还原酶---四氢叶酸----5-甲基四氢叶酸+5,10-甲基四氢叶酸---提供一碳单位 16 四氢叶酸 辅酶形式 17 叶酸作用 参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成---DNA和RNA 参与氨基酸之间的转化（Hcy） 参与血红蛋白及重要的甲基化合物合成：肾上腺素，胆碱，肌酸== 18 叶酸缺乏导致高Hcy血症 当血清叶酸低于10nmol/L或红细胞叶酸低于340nmol/L Hcy水平升高 19 叶酸过高的毒副作用 大剂量服用时可导致尿液变黄 干扰抗癫痫（惊厥）药物的作用，诱发病人癫痫（惊厥）发作。（在肠道与脑表面互相拮抗）1mg 锌缺乏：长期口服大量叶酸导致锌吸收受影响，可至胎儿儿童发育迟缓 掩盖B12缺乏的早期表现，延误神经系统损害的检查（亚联） 导致自然杀伤性细胞活性降低 20 叶酸剂量 依据H