中药对动脉粥样硬化血管平滑肌细胞凋亡基因调控作用探究进展.doc

中药对动脉粥样硬化血管平滑肌细胞凋亡基因调控作用探究进展中图分类号：R543.5　R256.2　文献标识码：A　文章编号：1672-1349(2007)12-1220-03 细胞凋亡(apoptosis)是普遍存在于人体组织细胞内的细胞死亡的形式之一，是不同于坏死的正常生理性的程序性细胞死亡。它参与体内细胞数量的调节，并清除体内无功能的细胞、对机体有害的细胞、突变的细胞以及受到损伤后不能存活的细胞。平滑肌细胞(SMC)是构成血管壁的重要成分，血管平滑肌细胞(VSMC)增殖形成AS，动脉粥样斑块病变是AS发生、发展的重要过程，但后期较严重的AS斑块中由于发生了细胞凋亡，而使纤维帽中的细胞大大减少，使斑块更易破裂。凋亡的发生需要外部信号和内部相关基因共同调控，外部信号通过第二信使进行传递。已经有研究证实影响VSMC凋亡的基因有Bcl-2，C-rayc，p53，ICE，CD95，p21等。大量的实验研究证明，中药可干预VSMC凋亡的基因调控，充分体现了中药的多层次、多靶点、多环节及整体调节的优势，为中药防治AS开辟了新的途径。 1 VSMC的凋亡现象及意义 　 无论是体外培养的人或大鼠的VSMC还是人类AS斑块中的VSMC都存在着细胞凋亡现象。目前公认内皮损伤和SMC的移行增殖是AS启动和发展的关键环节之一。在AS形成过程中，SMC的表型发生了改变，由收缩型转化为合成型，并迁移到内膜下大量增殖。初期AS斑块中VSMC的增多不但由于自身不断增殖，亦包括凋亡细胞死亡速度或死亡细胞数减少的因素在内。此后引起的细胞凋亡可能参与了早期斑块中细胞成分结构及易崩溃斑块的形成。VSMC的这种退行性改变非常有规律，并且受到另外一些未知基因的严密调控。细胞凋亡作为一种生理性死亡形式在正常的血管中同样起着不可缺少的作用。正常血管壁损伤修复过程中如果凋亡发生率下降和／或凋亡小体不能被及时清除将形成AS。由于过量的细胞发生凋亡而无相应的吞噬清除机制加以清除，就可导致巨噬细胞聚集、炎性细胞因子分泌增加，从而引起VSMC的移行、增殖，其他疾病相关因素如氧化脂质的产生也可加重AS的严重程度。细胞凋亡发生率增高虽然是一种病理特征，但也是为了保持其自身细胞数目稳定的一种机制，它调节着细胞增殖数目以达到保持血管壁结构和功能的正常。细胞凋亡可能是出生后决定动脉VSMC数目的主要因素，正常血管细胞增生和死亡有内在的联系，而在AS发生时这种关联也许消失，无论血管SMC是否增殖，细胞凋亡率的变化也将会导致总的血管SMC数目增多或减少，细胞凋亡是正常血管中调节细胞数量平衡的一种机制，也可成为AS发病机制的一部分。 2 中药对VSMC凋亡基因调控的影响 2．1 Bcl-2家族 Bcl-2是人体的一个正常基因，其蛋白表达产物定位于线粒体膜、核膜和内质网，寿命较长的组织细胞如神经细胞和心肌细胞中Bcl-2表达量较高。Bcl-2基因产物并不促进细胞分裂，而是增强细胞的存活，通过抵抗细胞凋亡而延长细胞寿命，从而使组织细胞总数增加。Bcl-2基因直接抑制细胞凋亡，上调其表达引起细胞增生，下调其表达促进细胞凋亡。Bax表达可抑制Bcl-2的作用，gel与Bax的比例形成一对正、负调控因素，决定细胞是否接受诱导凋亡的外部信号。万磊等通过应用丹参对AS家兔模型进行干预治疗发现，丹参可抑制AS斑块的形成，并可以上调粥样斑块内Bax的阳性细胞表达率，轻度下调Bcl-2蛋白的表达，因而降低了Bcl-2/Bax的比率。张莉芳等研究发现当归芍药散(组成：当归、芍药、川芎、泽泻、茯苓、白术)高、低剂量组均能不同程度地降低AS家兔Bcl-2蛋白表达量，提高Bax的蛋白含量，从而抑制了SMC过度增殖，调节了SMC增殖与凋亡之间的平衡，缓解或抑制了AS的发生。甄艳军等通过动物试验发现，玉米苞叶可通过下调Bcl-2蛋白表达而影响AS家兔VSMC凋亡，同时缩AS小斑块面积，具有显著治疗家兔AS作用。张明泉等观察软脉胶囊(组成：姜黄、胆南星、水蛭、三七、海藻等)对实验性AS家兔的流式细胞学指标的影响发现，软脉胶囊抗AS形成的机制是通过降低基因Bcl-2的表达和增加Bax的表达，促进细胞凋亡。郭峰等研究发现，丹参有效成分迷迭香酸能够通过下调体外培养的VSMC中Bcl-2蛋白表达，上调Bax蛋白表达，降低Bcl-2/Bax比率，从而影响VSMC凋亡。 2．2 基因C-myc C-myc基因对细胞具有促进增殖及诱导凋亡的双重作用，在血清中当生长因子和丝裂原等刺激信号存在时，可通过激活相应的信号转录系统抑制凋亡，促进增殖。反之则促进凋亡，抑制增生。C-myc基因表达的失调有利于凋亡的发生。金惠民等通过观察调肝导浊中药对大鼠VSMC内C-myc表达发现，调肝导浊中药抑制C-myc表达，对S