药临床毒理学与安全性评价.ppt

统计学分析P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)!a!*b!*c!*d!=7!*33!*8!*32!=4.29*10E-77!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291队列研究(CohortStudy)队列研究是将样本分为两个组，一组为暴露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻性调查是从现在时点起，对固定人群的观察。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。该药1976年在英国上市，1978年开始进行上市后监测。在英国4个地区共有9928个使用西米替丁病人和9351个对照者的资料。大多数对象都能被随访一年以上。在此期间，住院或死亡都有记录，这不仅能对西米替丁不良反应概貌有所了解，又能对迟发性药物不良反应进行研究。通过分析结果，不支持西米替丁治疗能诱发胃癌，也不认为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。自发报告系统的评价方法自发呈报是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药政机构、制药厂商等。1自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果某药物确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。2乌普萨拉监测中心利用Bayesian统计学理论每季度定期筛选计算“药物—ADR”的配对比例及其可信区间，当该比例超过WHO不良反应数据库的背景比例时，常提示药物与ADR的因果关系，再用“扫雷”方法（data-miningapproach）对所有“药物—ADR”配对进行自动分析。所有工作均由计算机自动完成，并作为中心的常规工作[BateA,LindquistM,OrreR,etal.Pharmacoepidemiologyanddrugsafty.7(suppl.2):S99;1998]。一个有代表性的信息指标IC，（InformationComponent，IC）,IC=log2(后来的可能性/先前的可能性)；PEM最初是在反应停事件后，由英国统计学家DavidFinney于1965年首先提出，强调对药物不良事件(ADE)而非药物不良反应的报道，“处方事件监测”中的“事件”完全改变了最初的概念，即凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现症状而到医院就诊等都包含在“事件”之列，例如医生在病历上记载的“发疹”、“血压170／110”、“贫血倾向’、“黄痘”等均属“事件”。这样，在“处方事件监测”中，“事件监测”都是按照医生的主观判断而作出的报告，然后在患者病历里抽出客观的“事件”，就可对其用药的相关性进行审查。在选定一个研究药物后，PEM通过处方计价局(PPA)可从全英人群中识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（DSRU）把这些处方资料贮存起来，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（即绿卡），询问暴露于该药后病人的结果处方事件监测处于1982年正式开始，主要在英国实施。PEM刚实行时，监测的药物不多于4种，随着PPA和DSRU的计算机化，目前监测着上市的所有新药。自1982年来，共有80%的英国医生约29000人参与PEM（不包括苏格兰、威尔士、或爱尔兰），到1996年3月，PEM共监测了42种上市的新药，出版了10种新药的研究报告，而且根据研究结果发表多篇综述、技术报告及PEM信息等。不良反应类型绿卡报告情况黄卡的报告危险度（RR）（95%CI）不严重3110（74%）326（11%）..已标明1432（34%）125（9%）Reference未标明1678（40%）201（12%）1.4（1.1-1.7）严重的51（1%）27（53%）6.1（4.5-8.3）已标明12（0.3%）7（58%）6.7（4.0-11.1）未标明39（1%）20（51%）5.9（4.1-8.3）小计3161（75%）353（11）..未分种类1050（25%）23（2%）..合计4211376（9%）..PEM优点迅速从所有处方过监测药物的医生处获得报告；非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；对所发生的药