口服液制剂工艺与设备的合理性.doc

口服液制剂工艺与设备的合理性  1、口服液制剂的工艺要求  在《药品生产质量管理规范实施指南》中明确规定：口服液因药物性能不同，其制剂工艺及生产环境的洁净级别也不同。非最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为10万级，最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为30万级。然而，非最终灭菌口服液体药品与最终灭菌口服液体药品的工艺区别之一，就是灌轧工艺后的灭菌过程。  在口服液制剂工艺要求下，其设备配置可有洗瓶机、隧道烘箱、灌轧机、铝盖消毒柜以及双扉灭菌柜等。其中：对洗瓶机来说，主要考虑到不溶性微粒的控制；对隧道烘箱来说，主要考虑到热分布试验和风口过滤效果；对灌轧机来说，主要考虑到灌装精度和轧盖效果；对双扉灭菌柜来说，主要考虑到热分布和热穿透试验。  但是，口服液制剂生产工艺和设备合理配置的前题是非无菌药品类生产，其最高洁净级别也只有10万级。通常用于暴露工序洁净度为30万级。我们只有以此前题为出发点，才能合理有效地把设备与工艺结合起来。  2、口服液制剂生产设备概要  口服液制剂生产线主要设备的来源有二类：一类是从抗生素瓶粉针生产线设备演变而来，只是把分装头改为液体蠕动泵和去消盖胶塞工位而已，同时把轧盖部分与灌装合而为一；另一类是借鉴安瓿洗烘灌封联动机组及糖浆剂设备演变而来，只是把拉丝封口改为轧盖机构或借鉴糖浆剂设备中灌装机而已，同时增加了轧盖部分。这二类设备的套用时，根据口服液直口瓶的特点和工艺要求，改进了洗瓶机部分。其中：(1)从抗生素瓶粉针生产线演变而来的口服液制剂生产线，其特点是使用维修方便、运行稳定可靠、机构简单实用、使用寿命长和单机联线皆宜。主要组成由回转式清洗机、隧道式灭菌干燥机和回转式口服液灌轧机等组成；(2)从安瓿洗烘灌封联动机组及糖浆剂设备演变而来的口服液制剂生产线，其特点是自动化程度较高、运行稳定可靠和生产效率高。主要组成由立式超声波清洗机、远红外灭菌干燥机、口服液灌轧机等组成。  3、对口服液制剂生产设备存在问题的探讨  根据笔者的调研和考察，在口服液制剂设备的配置上众说纷纭，根据“口服液制剂生产工艺和设备合理配置的前题是处非无菌药品类生产，其最高洁净级别也只有10万级。通常用于暴露工序洁净度为30万级。”结合目前设备实际情况和操作使用的弊端，对口服液制剂生产设备配置所存在问题大致归纳如下：  (1)在配置灭菌干燥机箱内洁净空气制备时，仍选配100级层流；(2)在配置灭菌干燥机箱的灭菌干燥控制时，仍按抗生素瓶去热原配置“350℃持续5min”或其它控制；(3)在配置口服液瓶的洗瓶机时，仍按西林瓶要求（一超+三水三气）或在循环水系统上仍用0.22μm过滤。  试问，以上设备是否有必要如此高的配置？笔者感到只要既符合GMP要求和药品生产工艺的实际，又要考虑到经济性和合理性。这样，对口服液制剂主要设备的配置就应降一个级别，使其更符合口服液制剂生产工艺的实际要求。  3.1、口服液瓶的洗瓶机所存在的问题  口服液瓶的洗瓶机，它使清洗后的口服液瓶澄明度和不溶性微粒符合相应标准。口服液瓶的洗瓶机主要形式有回转气水喷射式（三水三气）和超声波回转气水喷射式（一超+三水三气）二种。关于口服液瓶洗瓶机的有些问题提出探讨：  (1)基于常用的口服液瓶已有国家标准，即“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91）。同时，用管制法制得口服液瓶在出厂时已较洁净。所以，延用过去较难清洗模制西林瓶一套 （一超+三水三气）方法似乎有些浪费。当时（一超+三水三气）的西林瓶清洗法是根据模制抗生素瓶的实际所研制的，而现在有的轨道式抗生素瓶洗瓶机也只用（一超+四工位水气）方法，其四工位水气即二水二气，用此法清洗后的抗生素瓶经验证均达到1万级洁净度和粉针工艺的相应指标。何况口服液瓶清洗的指标远比粉针剂中抗生素瓶瓶清洗的指标低，故从节约水、提高生产率角度出发，笔者认为口服液瓶洗瓶机只需（一超+二水二气）清洗法已足够。故药机生产厂应结合口服液制剂实际工艺要求出发，研制（一超+二水二气）的口服液瓶洗瓶机，。  (2)有些口服液瓶洗瓶机仍按抗生素瓶要求，在循环水系统仍用0.22μm过滤配置。这样配置浪费过滤器，由于抗生素瓶要求循环水系统中有注射用水及洗后瓶需100级层流保护，而口服液的配制是用纯化水，其配液系统常用0.45μm的过滤，同时口服液制剂最高暴露工序洁净度只有10万级。故从配置和工艺匹配以及节省运行费用出发，只要配0.45μm过滤器作循环即可。  笔者认为设备的配置应根据生产工艺实际要求出发，通过设备性能验证和生产实践检验，确定口服液瓶的洗瓶机的配置。以求节约能源和减少运行费用，更经济更合理的配置。  3.2、隧道式(消毒)灭菌干燥机