药代动力学研究与生物等效性.ppt

药代动力学研究与生物等效性试验的设计 第一讲 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 二、生物样品分析方法的建立和确证 三、具体内容 四、临床药代动力学研究与合理用药 一、概 述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分；既是临床制定合理用药方案、亦是个体化药物治疗的科学依据。 在药物临床试验阶段，创新药物的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 2、药物相关适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 4、药代动力学与药效动力学的相关性研究 二、生物样品分析方法的建立和确证 （二）方法学确证 一般应进行以下几方面的考察： 1、特异性 2、标准曲线和定量范围 3、定量下限 4、精密度与准确度 5、样品稳定性 6、提取回收率 7、微生物学和免疫学分析 8、方法学质控 整个分析过程应当遵从预先制订的实验室SOP以及GLP原则。 （三）分析数据的记录与报告提交 提交的数据至少包括： 1、方法建立数据 2、样品分析数据 3、其他相关信息 三、具体内容 （一）健康志愿者药代动力学研究 1、单次给药药代动力学研究 受试者的选择:健康，男、女各半，在18－45 岁，自愿参加试验，并签订书面知情同意书。 受试者例数：每组8～12 例 对试验药物的要求：试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备，并经检验符合质量标准，并有专人保管，记录药品使用情况。 药物剂量: 一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量推算。 研究步骤： 采样点的研究：服药前采空白血样品，在吸收分布相至少需要2－3 个采样点，平衡相至少需要个采样点，消除相至少需要6 个采样点。一般不少于11 个采样点。应有3～5 个消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为Cmax 的1/10～1/20 药代动力学参数的估算: 使用药代动力学软件如WinNonlin、NONMEN、3P87(3P97)、PKBP-N1、NDST 及ABE，绘制各受试者的药-时曲线及平均药-时曲线，进行药代动力学参数的估算，求得药物的主要药代动力学参数. 受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求同单次给药 试验药物剂量 研究步骤 采样点的确定 药代动力学参数的估算 3.进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 受试者例数：每组10～12 例。 药物剂量及给药途径：同拟定的Ⅱ期临床试验单次给药。 进食试验餐的方法：试验餐要在开始进食后30 分钟内吃完。并且在两个试验周期应保证试验餐的配方一致 （二）患者药代动力学研究 （三）特殊人群的药代动力学研究 肝功能损害患者的药代动力学研究 肾功能损害患者的药代动力学研究 老年人药代动力学研究 儿科人群药代动力学研究 （四）不同个体、种族的药代动力学研究 （五）临床药代动力学与药效动力学的相关性研究 第二讲 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则 一、BA和BE基本概念 二、BA和BE 研究方法 三、BA和BE研究具体要求 四、特殊制剂 生物利用度（Bioavailability BA）:BA）：是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。 生物等效性（Bioequivalence BE）:是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义。 原创药：是指已经经过全面的药学、药理学和毒理学以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品 药学等效性：如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。 治疗等效性：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性 基本相同药物：如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相同药物。 生物利用度（BA）和生物等效性（ BE ）的联系和区别 BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标 BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的过程，是新药研究过程中选择最佳给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。 B