第五章 有机药物合成路线设计.ppt

盐酸达罗克宁是一种局麻醉剂，它含有Mannich反应，试为其设计一条合成路线。 试对催眠药异戊巴比妥作切断分析 。 五、双官能团化合物的切断 双官能团化合物是指在同一目标分子的碳架上含有两个官能团。 主要包括1,2–、1,3–、1,4–、1,5–和1,6–双官能团化合物。 根据官能团的种类和相互关系的不同，采用碳碳切断和官能团互换的方式进行切断分析 。 其相当一部分的切断是利用羰基化合物的缩合反应。 1．1,3–二官能团化合物 （1）β–羟基羰基化合物 β–羟基羰基化合物可由醇醛（酮）缩合反应(Aldol reaction)得到 。 TM14 合成： TM15 合成： TM16 醛比酮进行Wittig反应的活性高，可进行选择性生成烯烃的反应。把中间体产物Ⅰ作为羟醛的氧化产物由二分子异丙醛缩合产生。 合成： （2）α,β–不饱和羰化合物 α,β–不饱和羰化合物可由β–羟基醛（酮）脱水制得： 内酯也可进行类似的缩合反应，例如： TM17 TM17为Doener缩合产物。 合成： TM18 合成： TM19 a 法中的缩合反应不易控制 b 法则利用了自身缩合反应，能顺利进行。 合成： （3）β–二羰基化合物 Claisen缩合反应是制备β–二羰基化合物的重要反应。 Claisen缩合的主要类型有：Claisen酯缩合、酯酮缩合、酯腈缩合等。 根据目标分子的结构，β–二羰基化合物的切断分析可表示如下： TM20 合成： TM21 合成： TM22 TM22属Claisen交叉酯缩合反应。 合成： 2．1,5–二官能团化合物 典型的1,5–二羰基化合物可用羰基的α–碳负离子对α,β–不饱和羰基化合物的Michael加成反应制备。 1,5–二羰基化合物的切断方式如下： 羰基α–碳负离子的等价物可以是β–二羰基化合物或者醛、酮的烯胺衍生物。 TM24 由于中间体Ⅰ（亚甲基酮）稳定性差，需要在反应时制出。故亚甲基酮可用Mannich碱的季铵盐代替。Mannich碱的季铵盐可在Micheal反应条件下释放出α,β–不饱和羰基化合物。 合成： B法 合成： 在b法中，环己酮作亚甲基化合物活性较低，需要借助烯胺活化。 TM25 由于a法得到的α,β–不饱和羰基化合物可由两分子丙酮缩合制得，方法易于制备。所以选择a路线更合理。 合成： TM26 合成： TM27 对双环化合物TM27，可先切断α,β–不饱和键使成单环，再根据羰基的相互关系进行C–C切断。 合成： 5 将目标分子回推到适当阶段再切断 若目标分子找不到直接切断的方式，可考虑将目标分子经官能团互换、重排等方式回推到某种替代目标分子（即变回到它的前体）后再切断。例如： 分析： 合成： 6．利用分子的对称性 ?有些目标分子包含和隐含着对称结构，可利用这种结构上的对称性简化合成路线。 例1． 分析：可将两个对称结构同时切断。 合成： 例2．分析：目标分子存在潜在的对称性，即一个对称的炔烃。 合成： 四、单基团C–C切断 C–C切断将有机药物分子骨架拆分成碎片，分子中–OH、-CO-和–COOH若为母体官能团，则是切断分析的着眼点。 其它的官能团，如X、–O–、–SH、缩醛（酮）、–NH2、-COOR、-CONH2等均能够由它们衍生制取。 而–OH、-CO-和COOH还可通过氧化还原反应（即FGI）相互转化。 1．醇及其衍生物的单基团切断 （1）1,1–C–C切断 1,1–C–C切断是指与官能团相连的碳（1位）进行C–C切断。 TM1 合成： TM2 合成： TM3 合成： TM4 合成： 由上述例子可知，醇类化合物的1,1–C–C切断的起始原料是醛、酮和格氏试剂或烷基锂。 TM5 合成： a法切断得格氏试剂和对称酮，b法切断得羧酸酯和2分子格氏试剂。显然b法合成路线较短。 （2）1,2–C–C切断是指与官能团相连碳的邻位进行的C–C切断 TM6 合成： TM7 TM7先将羧基转换为醇，再作1,2–C–C切断，这里把羧酸看作醇的衍生物。 合成： TM8 TM8是烯烃，可回推到醇，然后按醇的切断方式作进一步的切断。 合成： TM9 具有较复杂骨架的目标分子TM9，可进行重复切断。 合成： 总结： 我们可将RCOOH、RCHO、RCORˊ看作醇的氧化物 。 把RX、ROR′、RCN看作醇的取代物。 当需要对这些化合物作合成设计时，可先将官能团转换成醇，再设法对醇进行C–C切断分析。 2．胺的切断 胺的合成较为独特，常见的制备方法有： （1）氨与卤代烃的反应 ： 反应： 特例： A．分子内成盐 氨基酸以内盐的形式存在，氮上不能进一步烃基化。 B．位阻 叔胺位阻大，