近代新药发现-清华大学出版社.PDF

第 1章 近代新药发现：从尝百草式的 经验阶段到近代科学兴起 近代科学以前，新药发现多是偶然性的，以天然植物药为主， 加工过程也简单。我国最早的药学著作成书于秦汉时期，托名 神农氏编著的 《本草》，其中多种药物至今仍在应用。当时的 新药发现方式就是 “尽可能小心” 的人体试验，所谓的 “神农尝百 草”也同时存在，但更重要的是在 患者身上看到疗效，而使用麻黄治 疗哮喘就来自这本书的贡献【1 】 。 人们就是通过这种不断尝试 的方法，发现了最早的药物。公 元前5 世纪，古希腊医生希波 克拉底 （Hippocrates ，前460— 前370 ，编著了医生需要遵守的 希波克拉底雕像 引自：http://www.historyinanhour. Hippocratic 《希波克拉底宣言》（ com/wp-content/uploads/2011/07/ Oath ），其记载从柳树皮提取的苦 Hippocrates.jpg 极简新 发现史 味粉末可用来镇痛、退热。此后柳树提取物一直被收入西方药典， 后来通过分析才知道其中含有阿司匹林 （乙酰水杨酸）这种镇 痛药成分。 在古代，烟草、咖啡、可可、茶等商品非常流行，成为世 界贸易史上不可或缺的一部分。而这些商品中，均含有生物碱 成分。生物碱的种类很多，各具有不同的结构式，彼此性质也 有所差异。但生物碱均为含氮的有机化合物，有毒性或较强的 药理作用。古人通过尝百草的方式，发现了各种含有生物碱的 草药，用于治疗各类疾病。而从相应植物提取的乌头碱、筒箭 毒碱则被涂于箭头和匕首，使攻击更具致命性。人类对生物碱 在药学上的应用，可以追溯到文明史的开端。 第一个被全合成的生物碱是毒芹碱，由德国化学家阿尔贝 特 ·拉登堡 （Albert Ladenburg ，1842—1911 ）在 1886 年实现。 他用2- 甲基吡啶与乙醛反应生成2- 丙烯基哌啶，再用钠还原 得到产物。而更复杂的奎宁的全合成则到了1950 年左右才实现。 20 世纪，色谱法、分光法相继出现，生物碱的研究大大提速。 到2008 年，约有 12 000 种生物碱被发现。在对生物碱的研究 过程中，大量合成技术、分离技术被发明，一些新的药品被发 现。当时人们的化学和医药知识大大增多。许多化学家的工作， 包括诺贝尔化学奖获得者的工作很大一部分涉及生物碱。 为预防天花，各国开始推广接种牛痘并建立严格的标准， 开启了免疫学的经验阶段。巴斯德发现的减毒活疫苗进一步打 开了免疫学发展的大门。在对霍乱的调查和防范中，建立起了 统计学、流行病学，这为病因寻找做出了贡献。科赫的微生物 病原寻找原则至今仍在应用。路易 ·巴斯德（Louis Pasteur ， 1822—1895 ）、罗伯特 ·海因里希 ·赫尔曼 ·科赫 （Robert 002 第1章近代新药发现：从尝百草式的经验阶段到近代科学兴起 Heinrich Herman Koch ，1843—1910 ）等人，还建立起了微生 物学及细菌分类学，为抗生素 （抗锥虫病的砷剂、抗梅毒的 606 、抗细菌的磺胺）的大量发现打下了基础。基于此，我们的 新药发现就从天花疫苗说起。 从人痘到牛痘（近代免疫学的发轫）：天花疫苗的发现 天花，英文smallpox ，意指小疹，相对于梅毒 （great pox ） 而言。前者的病因是天花病毒，后者的病因是梅毒螺旋体。古 代人们不知道二者病因，因为天花主要患者是小孩子，梅毒这 种性病主要传染成人，就有了这样两个名称。 这两种疾病的不同点是，天花患者如果能够康复，便可得 到终身免疫力。美国首位总统乔治 ·华盛顿年轻时得过天花。 而我国清朝的康熙皇帝，因