第四章新药研究概论.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 基于生物转化发现先导物 磺胺的发现 基于生物转化发现先导物 抗疟药环氯胍 保泰松的代谢活化 前药概念的提出 Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。 前药的概念 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 载体连接前药（carrier-linked prodrug） 生物前体（bioprecursor） 前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。 生物前体（bioprecursor） 非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化 载体连接前药 口服氨苄西林前药 氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98~99%）; 前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min）; 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好; 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当; 前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多; 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性。 前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。 制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟 前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性 ①增加脂溶性以改善吸收和分布 口服无活性 口服吸收好 ②提高作用部位特异性 部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药 Site-directed drug delivery 由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药 Site-specific drug release 细菌 大肠抗炎 ③ 提高化学稳定性 ④消除不适宜的制剂性质 ⑤延长作用时间 ⑥增加水溶性 抗体导向酶催化前药Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT 基本原理：将单克隆抗体与酶经共价键键合制成偶联物，注射到含有对应抗原的动物体内，由于单克隆抗体的导向作用，使偶联物聚集在有表面抗原的细胞周围。经一段时间后，体内给以前药，则细胞附近的酶将前药转变为活性形式，发挥治疗作用。而在正常组织中，由于缺乏抗原，含酶的偶联物分布较少，因而前药不会被活化。 Target 表面抗原 单克隆抗体 ＋ 酶 前药 原药 ADEPT的酶系 羧肽酶G2（CPG2） 羧肽酶A 碱性磷酸酶 糖苷酶 青霉素酰胺酶 ?-内酰胺酶 ADEPT－?-Lactamase 癌细胞 单抗 ?-内酰胺酶 软药 Soft drug 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药 软药设计的目的是希望药物起效后，即刻经简单的代谢转变为无活性和无毒的物