DNA主动去甲基化酶研究进展及药物开发-中国药理学通报.PDF

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１３Ｏｃｔ；２９（１０）：１３４５～９ ·１３４５· 网络出版时间：２０１３－９－１６１７：２４　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１７２４．００４．ｈｔｍｌ ＤＮＡ主动去甲基化酶研究进展及药物开发 段　菊，凌　霜，甘我挺，孙　丽，许锦文 （上海中医药大学穆拉德中药现代化研究中心，上海　２０１２０３） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１３．１０．００４ ｐｌｅｄＤＮＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）和主动去甲基化 （ａｃｔｉｖｅＤＮＡｄｅｍ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１３）１０－１３４５－０５ ｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）两种。 中国图书分类号：Ｒ０５；Ｒ３３９．３８；Ｒ３４２．３；Ｒ３９４．２；Ｒ９７７．３ １．１　ＤＮＡ被动去甲基化　ＤＮＡ被动去甲基化是指当甲基 摘要：ＤＮＡ甲基化是一种相对稳定且可遗传的表观遗传修 化转移酶 （ＤＮＭＴｓ）活性被抑制或浓度过低时，无法维持原 饰，大量研究表明，ＤＮＡ甲基化影响ＤＮＡ的许多重要生物 有的甲基化状态，使 ＤＮＡ甲基化程度降低的过程。通常是 学功能，包括基因印迹、Ｘ染色体的失活、基因组稳定性的维 在ＤＮＡ复制过程中，当序列特异的转录因子结合到ＤＮＡ甲 持、转座子及逆转录转座子的沉默及组织特异性基因的沉默 基化位点时，可能阻止 ＤＮＭＴｓ与这些位点的接近，导致 等，也与癌症、心血管疾病、代谢性疾病、炎症等疾病的发生 ＤＮＡ渐进地去甲基化。 发展过程相关，是当代表观遗传学研究比较清晰的部分。而 １．２　ＤＮＡ主动去甲基化　ＤＮＡ主动去甲基化过程不依赖 作为其表观遗传调控平衡的ＤＮＡ主动去甲基化现象是近几 于ＤＮＡ的复制，以５甲基胞嘧啶 （５ｍＣ）为起始，在酶的催 年研究开始探索的热点之一，ＤＮＡ去甲基化能诱导基因的 化作用下，使 ５ｍＣ转化为未甲基化的胞嘧啶（Ｃ）。尽管 ［１］ 重新活化及功能表达，动植物细胞中均发现 ＤＮＡ主动去甲 ＤＮＡ主动去甲基化机制仍不十分清楚 ，不同细胞内或不 基化现象，目前其相关机制研究已获得不小进展。本文就目 同组织中ＤＮＡ去甲基化的途径还不明确，但目前主流观点 前ＤＮＡ主动去甲基化及相关酶类的累积报道和文献进行综 认为是由５ｍＣ的修饰开始，主要以脱氨基作用、氧化作用、 述，对ＤＮＡ去甲基化调节机制进一步理解以期拓宽对表观 甲基团脱氢过程实现（Ｆｉｇ１）。 遗传调控的认识，为开发药物介导 ＤＮＡ去甲基化过程从而 参与治疗疾病提供了新的思考方向。 关键词：表观遗传学；ＤＮＡ去甲基化；ＤＮＡ主动去甲基化酶； 衰老；ＴＥＴ；ＤＮＡ去甲基化药物开发 　　ＤＮＡ主动去甲基化是表观遗传调控的一个重要过程， 近几年逐步明确了其机制、与疾病的关系、酶的活性和表达 的影响因素。这些研究结果显示， ＤＮＡ主动去甲基化酶类 不仅与胚胎发育过程相关，也同我们的日常生活中饮食营养 （维生素Ｃ、Ｄ和铁的摄取）、疾病过程（炎症过程前列腺素 Ｅ２的释放）和激素水平（雌激素动态变化）有着密不可分的 Ｆｉｇ１　ＳｃｈｅｍａｔｉｃｄｉａｇｒａｍｏｆＤＮＡａｃｔｉｖｅｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ［１－３］ 关系，也是未来药物开发的关键酶类。 １　ＤＮＡ去甲基化机制 　　目前比较主流的认识有以下５种ＤＮＡ主动去甲基化方 ＤＮＡ的去甲基化方式有被动去甲基化 （ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｃｏｕ 式： １．２．１　氧化脱氨基偶联碱基切除修复（ＢＥＲ）方式　这种方 收稿日期：２０１３－０４－０９，修回日期：