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DNA甲基化和先天性肾脏与尿道发育异常研究进展2024(全文)

先天性肾脏与尿道发育异常(congenitalanomaliesofthekidneyand

urinarytract,CAKUT)包括由肾脏或泌尿道发育缺陷起的各种畸形，

约占所有先天性结构畸形的20~30[1]o基因突变的CAKUT

动物模型和基因测序提示CAKUT极有可能是单基因遗传疾病抑或多基因

效应发的疾病，但这无法解释同卵双胎的泌尿系统表型差异，提示表观

遗传、环境因素可能也参与了CAKUT发生[2]o而随着表观遗传

学的研究逐渐深入，人们对DNA甲基化在肾脏发育过程中的关键基因调

控作用有了更多认识，并深入探索DNA甲基化状态异常在环境因素与

CAKUT结局中的作用。现对DNA甲基化在泌尿系统发育及CAKUT发

生中的作用进行阐述。

1DNA甲基化概述

DNA甲基化是表观遗传学的重要方式，可以起DNA构象、染色体结构

的改变而不改变其原有序列，实现对基因表达的调控，在个体发育、疾病

发生等方面发挥重要作用。DNA甲基化的化学修饰过程是指在DNA甲基

转移酶(DNAmethyltransferases,DNMT)的催化作用下，将S-腺昔

甲硫氨酸上的一个甲基基团转移到胞嚅嚏的第5位碳原子上并以共价键结

合，生成5-甲基胞嚅嚏。胞嚅嚏鸟喋吟二核昔酸位点是哺乳动物发生DNA

甲基化的主要位点。按照甲基化程度，DNA甲基化可分为未甲基化、半

甲基化和全甲基化三种状态［3］

在哺乳动物体内具有甲基转移酶活性的是DNMT1、DNMT3A和

DNMT3BO其中DNMT1负责维持甲基化，主要在DNA复制中使DNA

从半甲基化变为全甲基化，在增殖细胞中广泛存在；DNMT3A和

DNMT3B负责从头甲基化，使未甲基化的DNA变为全甲基化状态，这一

过程主要发生在胚胎发育的早期，用于甲基化重建［3,4］o

特定胞嚅嚏鸟喋吟二核甘酸的DNA甲基化状态在胚胎发育的不同阶段发

挥着重要作用。在胚胎发育早期，卵母细胞和精子细胞形成合子再到形成

内细胞团，会经历DNA甲基化的去除，直到胚胎植入后又在DNMT3A

和DNMT3B的催化作用下完成重塑［5,6］。该时期的DNA甲基化

水平发生的剧烈变化提示该进程的DNA甲基化正常状态如果受扰，可能

会发后续的组织分化、器官发育、胎儿生长的不良结局。

2肾脏胚胎发育与CAKUT发生

2.1肾脏胚胎发育正常进程

人类肾脏起源于中胚层，在胚胎发育中按时间及头尾顺序划分为三个阶段:

前肾、中肾和后肾。前肾与中肾是暂时性器官，后肾最终发育成永久的泌

尿器官。前肾发生于生肾索头端两侧的生肾节内，在人胚第四周时消失；

胚胎发育第4~8周，中肾在尾侧发生并连接于前肾管上，形成中肾管，开

口于泄殖腔，成为该时期胚胎的主要排泄器官；胚胎发育5周时，输尿管

芽（uretericbud,UB）在后肾间充质（metanephricmesenchyme,

MM）诱导下发生于中肾管尾端，生长并重复分支，形成完整的泌尿集合

系统（集合管、肾盏、肾盂和输尿管）。UB伸入间充质与MM相互诱导

并最终发育为高等脊椎动物的永久功能性肾脏［7］。

肾单位起源于MM,发生在后肾时期：在UB诱导下，MM的部分细胞在

输尿管分支尖端周围聚集，形成帽状间充质干细胞，随后产生具有上皮样

结构的肾囊泡，后者继续经历逗号型小体、S型小体的转化，最终分化成

肾单位；还有部分MM的细胞形成基质细胞。

2.2肾发育进程异常导致CAKUT

CAKUT的发生建立在肾发育进程发生异常状况的基础之上，发病机制的

核心是UB与MM的发生和相互作用出现异常。CAKUT是一组由各种原

因所致的以先天性肾脏或泌尿道发育异常起各种畸形的表型多样的疾

病，包括数量异常（如肾缺如、重复肾）、大小异常（肾发育不全）、形状

和位置异常（马蹄肾、异位肾和输尿管）、组织结构异常（膀胱输尿管反

流、肾盂输尿管连接部狭窄、膀胱输尿管连接部狭窄）、组织成分异常（肾

发育不良）及尿道异常（后尿道瓣膜、尿道闭锁）等［8,9］。这些

改变可增加尿路感染的风险，发肾脏瘢痕形成，并可导致慢性肾脏疾病

和终末期肾病。

研究显示，目前已知的与人类CAKUT相关的致病基因约54个，包括21

个常染色体隐性遗传基因、3