第八章 群体药动学概述.doc

第章 群体药动学 第一节 二、基本概念 三、群体药动学研究基本方法 四、群体药动学参数及其意义 五、群体药动学研究特点 NONMEM 一、数学模型 二、实验设计 三、数据收集 第三节 群体药动学一、群体药动学与临床合理用药 二、群体药动学参数与初始给药 三、群体药动学参数的临床应用 四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用 五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用 第八章 群体药动学 应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征估算患者药动学参数，患者个体化。经典药学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学临床特别是重病患者、儿童及老年按照传统的设计(如频繁取血、较严格的取样时间)。群体药动学 (population pharmacokinetics, PPK)描述来自参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，研究等的影响，估计参数。 、(一) 群体药动学药物体内过程在群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或的总体。I期临床试验中进行药动学研究的健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对均质性的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。生理特征、营养状况、遗传的不同可造成明显的差异，正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程可能对药动学和药效动力学明确的群体把群体而不是把个体作为分析的单位，通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数稀疏数据临床药动学中各种影响因，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、饮食、吸烟等，结构参数对于临床给药方案的确定均有重要意义。 () 群体药动学主要概念 1. 群体药动学：即药动学的群体分析法，研究药动学特性中存在的变异性(variability)，即给予标准剂量药物时患者个体之间血药浓度变异性，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药动学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。群体典型值指描述药物在典型病人(typical patient)身上的处置情况，常以参数的平均值(在群体药动学中也称群体值)表示。所谓典型值，是指有代表性的，能群体特性的药动学参数。 指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、抽烟、喝酒、饮食习惯、环境、遗传特等对药物处置的影响，这些因素相对明确和固定的。随机包括个体间和个体变异()。个体间变异是指除确定性变异以外，不同病人之间的随机误差。个体自身变异又称残差是指因不同实验研究人员、不同实验方法和病人自身随时间的变异，以及模型设定误差等形成的变异。8-1表示采用个体间变异及残差变异及其对药动学的影响。 图 8-1 图8-1. 随机效应及固定效应对血药浓度观察值的影响 Cij，群体预测值；左上图：清除率CL的个体间差异分布；左下图：CL与肾功能相关图，空心圆点表示清除率的群体预测值，实心圆点表示第i个个体的清除率的实际值，与群体值偏差为(iCl；右上图：观测值偏差分布；右下图：时间tij时的实际观测值(方形)，与实际值 (实心圆点)的偏差为(ij，C为群体预测值。 二、群体药动学研究方法 (一) 单纯集聚法(naive pooled data approach，NPD)NPD法是粗略可用的方法。NPD法将所有个体的原始数据集中，共同对模型拟合曲线，确定群体药动学参数。 (二) 传统二步法(traditional standard two stage method，STS)STS法首先对个体原始药时数据进行曲线拟合，求得个体药动学参数；第二步得到群体参数及个体间和个体内的变异最后分析药动学参数与的关系，如清除率与肾功能、分布容积与体重的关系。STS法是计算群体药动学参数的传统方法，所需受试者人数较少，但每个受试者都需要密集采样。 (三) 迭代二步法(iterative two stage method，ITS) ITS法首先。将这些近似的参数作为所有病人个体化参数估定值以新的个体参数重新计算得到的群体参数作为新的近似群体值，再重复估定步骤以得到更为准确的个体参数如此重复直至新老近似值的差值为零。(四) 非线性混合效应模型法(NONMEM)又称一步法，介于NPD法与STS法之间，把病人的原始药时数据集合在一起，同时考虑到、遗传、合并用药及生理病理等因素，把经典的药动学模型与各固定效应模型，个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，将固定效应和随机效应统一考察，利用扩展非线性最小二乘法原理一步估算出各种