第11章_抗生素.ppt

四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。四环素类与30S细菌核糖体亚单位结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱的抗生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。细菌对四环素类耐药性主要是由于抗性造成的。原敏感细菌获得抗性基因后就形成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易位子中。 1 四环素类抗生素的作用机制和耐药性 2 四环素类抗生素的构效关系 ①四环素类抗生素结构中的四环是生物活性所必须的结构，A环中1-4位的取代基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。 ②C11-C12位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。 四环素 ③ 5、9位的取代基为非活性必须基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。 ④ 6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服后有较高的浓度的特点。但其作用机制与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜里辅因子的丧失，因而6-硫四环素的毒副作用比较大。 ① 在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个pKa值，分别为2.8~3.4、7.2~7.8、9.1~9.7。 ② 四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。 3 四环素及其化学性质 四环素　Tetracycline 副作用：长期使用使牙齿变黄－－四环素牙。缺铁、缺钙。 11.3 氨基糖苷类抗生素 Aminoglycoside Antibiotics 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇部分（链霉胍）、连霉糖与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。 氨基糖 1，3- 二氨 基肌醇 链霉糖 1 结构和形质： 化学性质： 这类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。 药效性质：各种结核病 氨基糖苷类抗生素广谱抗菌药物，对G－作用强，对G＋也有一定作用；对耐酸结核杆菌有抑制作用。多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，口服给药时，在胃肠道很难被吸收，通常注射给药。 毒副作用：毒性较大，产生耐药性 ①此类抗生素还有对第八对脑神经毒性（耳毒性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。 ②注射给药时，与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出。因此对肾脏产生毒性。 2 氨基糖苷类的抗菌机制 抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。 细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制： 通过产生灭火酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。 所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代动力学性质及毒性，只有链霉素Streptomycin和极少量的卡那霉素具有抗结核活性，这表示其结构修饰范围极小。 至今还未发现Streptomycin在人体内的代谢物，其代谢主要涉及耐药性的代谢。Streptomycin的耐药性与其腺苷转移酶和磷酸转移酶失活有关，腺苷转移酶和磷酸转移酶均可对N-甲基葡萄糖胺部分的3-羟基腺苷化或磷酸化。 对各种结核杆菌抗菌作用强，特别是对结核脑膜炎和浸润性肺结核有明显疗效。 3.1 链霉素 3 氨基糖苷类的抗菌种类 对结核杆菌的抗菌作用很强，特别是对结核性脑膜炎和浸润性肺结核有良好疗效。 3.2 卡那霉素及其衍生物Kanamycin and its Derivatives 广谱抗菌药物，对G－ 、G＋和结核杆菌都有效，用于各种感染。 化学性质稳定，加热、酸碱条件下都不会失活。 3.3 庆大霉素C及其衍生物Gentamicin and its Derivatives 广谱抗菌药，对G－ 、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌均有良好疗效。治疗败血症、尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。 11.4 大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics 1 大环内酯类抗生素的概述 结构特征Structural characteristic 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖