《美容肽三肽-1铜工艺流程技术规范》（征求意见稿）.docx
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美容肽三肽-1铜工艺流程技术规范
1范围
本文件规定了美容肽三肽-1铜的基本要求、工艺流程、关键过程控制、产品包装、运输和贮存。本文件适用于美容肽三肽-1铜（以下简称“三肽-1铜”）生产工艺的控制和检查。
2规范性引用文件
下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。
《化妆品安全技术规范》（2015版）
《化妆品生产质量管理规范》（2022版）3术语和定义
本文件没有需要界定的术语和定义。
4缩略语
下列缩略语适用于本文件。
HPLC：高效液相色谱法（HighPerformanceLiquidChromatography）
5基本要求
5.1设施设备
5.1.1生产三肽-1铜所用搅拌器、反应釜等设施设备的产品性能、参数及功能应满足生产质量控制与管理要求。与原料直接接触面的材质不应影响三肽-1铜的质量特性。
5.1.2应定期校验计量器具和仪器仪表。
5.1.3生产设施与设备应定期进行保养维护。
5.2原料
三肽-1铜生产所用原料应符合《化妆品安全技术规范》的相关规定。
5.3生产卫生
5.3.1一般规定
三肽-1铜的生产卫生要求应符合《化妆品生产质量管理规范》的规定。
5.3.2洁净区
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5.3.2.1三肽-1铜的生产车间应划分准洁净区和一般生产区，除包装、贮存外的工艺流程应在准洁净区内进行。
5.3.2.2准洁净区应符合《化妆品生产质量管理规范》附2中对洁净区的环境要求。洁净区空间应定期消毒，各消毒剂定期交替轮换使用。
5.3.2.3应制定准洁净区的监控计划，定期进行监控，每年至少进行1次环境检测。
6工艺流程
三肽-1铜的生产工艺流程见图A.1。
7关键过程控制
7.1生产准备
7.1.1应按生产计划申领原料，领用前应确认并记录原料的批次和进货日期。
7.1.2生产前应检查所有设施设备，应运作正常。
7.2合成Boc-His-Lys(Z)-OBzl
合成步骤如下：
a)在30L反应釜中加入H-Lys(Z)-OBzl.HCl和DMF，搅拌溶清；
b)加入Boc-His-OH，HOBt，搅拌均匀形成悬浊液；
c)体系降温至5℃,滴加DIC，滴加过程中体系温度应控制在0℃~10℃范围内；
d)DIC滴加完毕后，体系在0℃~10℃温度下进行反应，反应时间为1h；
e)滴加NMM，滴加过程中体系温度应控制在0℃~10℃范围内；
f)NMM滴加完毕后，体系在10℃~25℃温度下进行反应，反应时间为10h～16h；
g)将得到的反应液进行过滤，收集滤液；
h)将滤液滴加至5％碳酸氢钠水溶液中；
i)混合物进行搅拌，搅拌时间为1h～3h直至中间体充分析出；
j)过滤中间体，收集固体；
k)固体依次使用20％DMF/水溶液和水进行洗涤；
l)滤饼干燥除水；
m)得到的Boc-His-Lys(Z)-OBzl质量应符合表1的规定。
7.3合成H-His-Lys(Z)-OBzl.HCl
合成步骤如下：
a)在30L反应釜中依次加入THF、经6.2合成的Boc-His-Lys(Z)-OBzl，搅拌均匀形成悬浊液；
b)体系中滴加6NHCl/THF溶液；
c)滴加完毕后，体系在10℃~25℃温度下进行反应，反应时间为4h～8h。
d)体系中加入MTBE，充分搅拌混匀；
e)过滤收集固体，固体用MTBE洗涤；
f)滤饼干燥除溶剂；
g)得到的H-His-Lys(Z)-OBzl.HCl质量应符合表1的规定。
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7.4合成Z-Gly-His-Lys(Z)-OBzl
合成步骤如下：
a)在30L反应釜中加入经步骤6.3得到的H-His-Lys(Z)-OBzl.HCl、DMF，搅拌溶清；
b)再加入Z-Gly-OH，HOBt，搅拌均匀形成悬浊液；
c)体系降温至5℃,滴加DIC，滴加过程中体系温度应控制在5℃~10℃范围内；
d)DIC滴加完毕后，体系在0℃~10℃温度下进行反应，反应时间为1h；
e)滴加NMM，滴加过程中体系温度应控制在5℃~10℃范围内；
f)NMM