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晚期糖基化终末产物受体与阿尔茨海默病 时间：2010-7-1 10:22:30 ：53 来源：创新医学网推荐 作者： 政 生 作者 ：北京师范大学 学院 与中药 教育部 工程研究中心，北京 100875 【 】晚期糖基化终产物受体;阿尔茨海默病;β样淀粉蛋白 阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆力下降和认知功能 为主要表现的神经退行性疾病，以 形成细胞外淀粉样斑块，细胞内神经原纤维缠结及细胞慢性炎症为主要病理改变〔1〕。β 样淀 粉蛋白(Aβ)是一种易于 的非特异性结合蛋白，可与许多不同结构的物质相结合，如磷脂双分 子层、蛋白聚糖以及多种蛋白受体，包括晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、 型乙酰胆碱受 体α(α N AChR) ，巨噬细胞A 型清道夫受体(SR A) 、α5β1 整合素、N 甲基 D 天冬氨酸受 体(NMDA receptor)、p75 神经营养因子受体(P75NTR)及低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP 1) 〔2 〕 等。近年研究表明，Aβ 在神经细胞外积累之前，就出现了记忆能力减退等临床症状同时发现脑 内细胞突触大量丢失〔3，4 〕，提示在AD 早期阶段，Aβ 单体或寡聚物通过与上述 靶点结 合后，激活相应的细胞内信号通路，最终导致氧化应激、神经元毒性等级联反应，可能是造成神 经损伤的重要原因〔5 〕。本文根据近年研究成果综述了细胞膜表面受体 RAGE 与AD 发病的 相关关系，为AD 的治疗提供新思路。 1 RAGE 的结构与分布 1992 年，Neeper 首次发现RAGE 蛋白，由404 个氨基酸组成，属于细胞表面免疫球蛋白超 一员。RAGE 是一种多配体受体，配体除晚期糖基化终末产物(AGEs)外，还发现有Aβ 、神 经轴突生长因子(Amphoterin)/高速泳动族盒1 蛋白(HMGB I)、S100/钙粒蛋白，淀粉p 肽以及甲 状腺素转移酶(TTR)等，其共同特点是存在β 片层以及纤维状结构〔6 〕。人RAGE 于 6p21.3，含11 个外显子。RAGE 翻译后经系列加工处理， 于细胞膜上，由信号肽、胞外域、 跨膜区和胞内域四部分组成〔7 〕。N 端由22 个氨基酸组成信号肽，胞外有3 个Ig 样区，包括 N 端的一个可变区和两个恒定区，使RAGE 可与配体结合〔8 〕。单次跨膜，胞内域富含电荷， 能够结合多种细胞内信号 。经过选择性剪接，人RAGE 可产生多种异构体。如N 端缺 乏Ig 可变区的异构体称为截去N 段的RAGE ，一般不能结合配体;缺乏C 端跨膜区和胞内域序列 的异构体称为可溶性RAGE(sRAGE) ，其由胞内 ，或由基质内金属蛋白酶剪切而成，其可结 合RAGE 配体，因此能与全长RAGE 竞争配体;还有些异构体仅缺乏胞内域，仍固定于膜上，会 引起显性负性效应，表现为配体失去介导信号转导和 表达功能〔9 〕。RAGE 在单核巨噬细 胞、 内皮细胞、肾系膜细胞、神经细胞及平滑肌细胞等组织中普遍表达〔10〕。中枢神经系 统中，RAGE 主要存在于神经元，小胶质细胞以及构成血脑屏障的内皮细胞〔5 〕，Sasaki 等〔11〕 用多克隆RAGE 抗体检测发现RAGE 多在海马神经元(尤其CA3，CA4 区)核周体存在。 2 RAGE 与A 的结合及细胞内信号通路 1996 年，Yan 等〔12〕用ELISA 方法检测脑组织匀浆，首次发现AD 患者脑中的RAGE 表 达过量，约为正常人脑的2.5 倍，且在Aβ 域的 壁中，RAGE 表达量也显著升高。同时 发现AD 患者脑细胞内的Aβ ，除部分由细胞自身生成外，还有部分是将之前 到细胞外的Aβ 重吸收，再次内化到细胞内的。因此猜测，细胞外的Aβ 是通过