生物利用度与生物等效性.ppt

组别试验周期12ATRBRT两制剂双周期交叉试验设计三周期二重3×3拉丁方交叉实验设计组别ABCDEF周期1T1T2RT1RT22T2RT1RT2T13RT1T2T2T1R三种制剂的6种组合顺序均在试验中出现，避免用药顺序对结果的影响。第32页,共46页，2024年2月25日，星期天3.洗净期两次试验周期间隔的时间。目的是避免前一次所用药物对后一次试验验产生的影响。通常要求7个t1/2以上，一般1~2周。第33页,共46页，2024年2月25日，星期天4.服药剂量进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应与临床用药剂量一致。对于一些剂量特别小，血药浓度很低，检测方法受限的药物制剂，可适当增加剂量，但最大不能超过安全剂量。受试制剂和参比制剂最好应用等剂量。如需使用不相等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时应以剂量校正。第34页,共46页，2024年2月25日，星期天5.取样点的确定通常应有预实验或参考文献。服药前取空白血样。一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相取3个点，峰浓度附近3个点，消除相3~5个点。取样持续到3-5个半衰期或血药浓度为Cmax的1/10～1/20，AUC0-t/AUC0-∞大于80%。第35页,共46页，2024年2月25日，星期天6.空腹或餐后BE研究一般在空腹进行。如果药品说明书中推荐空腹服用，则禁食服用。说明书推荐餐后服用，则餐后条件下进行。第36页,共46页，2024年2月25日，星期天（五）生物样品定量分析与临床前药物动力学的检测方法相似。检测方法应选择灵敏度高、专属性强、精密度好、准确度高的分析方法。检测方法的确证主要包括线性范围、选择性、最低定量限、精密度、准确度、样品稳定性、提取回收率等。分析方法确证完成后，方可测试未知样品。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行高中低三个浓度质控样品，如质控样品测定结果不符合要求，则该批样品测试结果作废。质控样品的偏差应小于15%，低浓度点偏差应小于20%。第37页,共46页，2024年2月25日，星期天（六）数据处理提供所有受试者所有时间点受试药品和参比药品的药物浓度、平均浓度（包括SD和RSD），血药浓度时间曲线、平均曲线（包括SD），单剂量给药，获得AUC、Tmax、Cmax等参数。多剂量给药，提供AUC0-τ、Cmaxss、Cminss。第38页,共46页，2024年2月25日，星期天（七）临床研究报告包含以下内容实验目的生物样品分析方法数据和图谱实验设计方法：受试者资料、样本例数、参比制剂、给药剂量、服药方法、采样时间点安排。原始测定浓度数据、药时曲线、药动学参数。数据处理程序、统计方法。不良反应观察结果，受试者退出记录和原因。结果分析和讨论参考文献第39页,共46页，2024年2月25日，星期天五、生物等效性的评价与统计分析第40页,共46页，2024年2月25日，星期天统计学方法生物等效性评价，即评价AUC、tmax、Cmax三个参数是否有统计学差异。主要方法有：多因素方差分析显著性检验（P＞0.05）。双单侧t检验（P＜0.05）90%置信区间（可信限为80~125%）秩和检验（P＞0.05）即可认为两制剂等效。第41页,共46页，2024年2月25日，星期天1、方差分析在BE研究中，用于评价受试药品和参比药品的组内和组间差异，即个体间、试验周期间、制剂间的差异。通常无效假设是两制剂不等效，显著水平为0.05，P0.05认为两药物制剂间的差异有统计学意义。第42页,共46页，2024年2月25日，星期天2、双单侧t检验属于等效性检验，设定的无效标准是两药物制剂不等效，只有在P0.05时，说明受试制剂没有超过参比制剂的高限和低限，认为两制剂等效。我国目前以AUC为指标时的生物等效性判断标准为：受试制剂与参比制剂的AUC对数比值的90%可信限为0.