达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组(发布时间：2014-03).pdf

2022/12/7 达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组(发布时间：2014-03) 达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议 中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组(发布时间：2014-03) 2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动(房颤)患病率约为0.77%[1]。按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。随着人口老龄化，房颤患病率将持续增长。非瓣膜病房颤一般指不合并 人工瓣膜或具有血液动力学意义的瓣膜病房颤，占房颤患者的绝大部分。缺血性卒中(卒中)是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和 致死率更高[2-3]。预防卒中是房颤综合管理的重要内容。 抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。 华法林是临床证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物或药物-食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对 华 法林所致出血的过度担心，影响了其在临床的广泛应用[4]。临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。 直接凝血酶抑制剂 达比加群酯于2010～2011年在欧美、2013年在我国获批用于预防成人(18岁以上)非瓣膜病房颤患者的卒中。本建议针对 达比加群酯临床应用中的常见问题，总结国内外 临床研究的证据和应用经验，为临床医生提供翔实、实用的临床指导方案。 一、作用机制和药代动力学[5-7] 达比加群酯为前体药物，口服后经非特异性酯酶转化为活性代谢产物——达比加群。作为一种直接凝血酶抑制剂，达比加群以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶(Ⅱa因子)活性，不仅可与游离型 Ⅱa因子结合，还可与血栓结合型Ⅱa因子结合。阻断Ⅱa因子也就阻断了凝血瀑布的最后步骤。 达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加1个亲脂性侧链后成为 达比加群酯 ，使胃肠道吸收率升高1倍。 达比加群酯为胶囊制剂，内含多个小丸，酒石 酸核心外层包裹 达比加群酯 ，口服后迅速在胃和小肠吸收。 达比加群酯向达比加群转化的水解过程不受细胞色素P450同工酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑 制细胞色素P450同工酶活性。因此， 达比加群酯与经肝脏P450同工酶代谢的药物很少有相互作用。 口服给药后， 达比加群酯的绝对生物利用度为6%～7%。吸收迅速，2h内达最大血药浓度(Cmax)，与食物同时服用可使Cmax延后2h。 达比加群酯的平均终末半衰期在健康老年人中约11 h。多次给药后终末半衰期约12～14h，2～3d后达稳态。肾功能不全时半衰期延长。达比加群与 血浆蛋白的结合率为35%，且不依赖于达比加群血药浓度。达比加群具有中度的组织分布，分布容 积60～70L。 二、临床研究 达比加群酯用于非瓣膜病房颤患者的疗效和安全性在长期抗凝治疗随机评估研究(randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy，RE-LY)中得到验证 [8-10]。RE-LY试验是一 项随机临床非劣效性研究，在全球44个国家的951个中心入选伴有至少1项卒中风险的房颤患者18113例，随机分3组，两组患者以盲法接受固定剂量 达比加群酯(110mg或150mg，2次/d)治 疗，一组以非盲法接受调整剂量的 华法林治疗，主要评价3组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。经过中位数2.0年随访，结果发现， 达比加群酯150mg组卒中和(或)全身性栓塞 的年发生率较 华法林组显著降低35%(1.11%比1.71%，优效检验P＜0.001)，大出血风险相当(3.32%比3.57%，P=0.32)；而 达比加群酯110mg组的卒中和(或)全身性栓塞的年发生率与 华法林相当(1.54%比1.71%，P=0.30)，大出血风险显著低于 华法林(2.87%比3.57%，P=0.003)。且与 华法林比较， 达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出 血