药物代谢动力学pharmacokinetics.ppt

口腔粘膜 胃粘膜 肠粘膜 直肠粘膜 肝脏 首过消除 肝肠循环 门静脉 胆管 血循环 药物从血循环 器官组织 d 2.分布 distribution 影响药物分布的因素 1.药物理化性质 分子量、 脂溶性、解离度、PH 2.器官血流量 3.药物与血浆蛋白结合 4.细胞膜屏障 血脑 胎盘 分子量小，油/水分配系数大，非解离型易分布 器官血流量越多，药物分布也越多， 肝肾、脑、心肌肉、皮肤脂肪结缔组织 再分布: redistribution 药物 血浆蛋白 结合型药物 + 有活性，可转运 暂时丧失活性，储存型不被转运 血浆蛋白结合率 竞争性置换 双香豆素 保泰松 3.代谢 metabolism 生物转化 biotransformation 药物 极性? 水溶性? 酶 排泄 结合 化学结构改变(生物转化,代谢) 活化 失活 氧化还原水解 酶 药物代谢酶 肝药酶 1. 选择性低 2. 个体差异大 变异性 可被诱导或抑制 酶诱导剂(enzyme inducer) 使酶活性 如苯巴比妥 酶抑制剂(enzyme inhibiter) 使酶活性 如西米替丁 药酶诱导剂:使肝药酶活性增强或合成加速，可加速自身或合用药物的代谢，使药效降低，产生耐受性及停药敏化现象等。 药酶抑制剂:抑制肝药酶活性，减慢合用药物在肝内的生物转化，使其血药浓度增高，作用加强，甚至出现毒性反应。 4.排泄 excretion 药物的排泄 重吸收:脂溶性高、极性低、 非解离型多，重吸收? PH: 改变疗效或排出(链霉素 PH?,抗菌作用?) 肾脏 滤过: 被动转运 分泌: 主动转运 竞争性抑制 ①.药物经肾浓缩，在尿中浓度很高，可治疗泌尿道感染，(如链霉素)或不良反应(如磺胺药肾脏损害) 意义 : ②.改变PH可使疗效增加或排出增加,如碱化尿液可使氨基苷类的抗菌作用增强,巴比妥类中毒时,碱化尿液可加速其排出 ③.肾功能不良时，慎用或禁用经肾排泄的药物 2．胆汁: 四环素、利福 平、红霉素－治疗胆道感染 重吸收 肝肠循环 药物自胆汁 肠 门静脉 血循环 意义:①. 治疗胆道感染。 ②.有肝肠循环药物，作用明显延长，中止肝肠循环，促进药物排出，可解毒(如 强心苷)。 3.其它: 肺、乳汁、唾液 肺 挥发性药物 乳汁 偏酸性，弱碱性药物(吗啡、丙基硫氧嘧啶)易自乳汁排出，哺乳期妇女慎用或禁用。 动力学过程 kinetic process 速率过程 rate process 体内药量变化的时间过程 临床上常用药时曲线表示血浓度(药效)随时间变化的关系 曲线包括潜伏期、高峰期、持续期和残留期。 有效浓度 效应 达峰浓度Cmax 维持时间 药时曲线 代谢排泄 吸收分布 曲线的各点是药物在体内吸收、分布与消除平衡的结果. 曲线下面积AUC 表示药物进入体循环药量 药物消除过程中血药浓度是一个随时间而变化的动力学过程 消除动力学 一级动力学 (恒比消除 first-order kinetics) : 药物消除(转运)的速率与血药浓度的一次方成正比，可用数学公式dc/dt= -KC表示,是大多数药物的消除方式。 * 药物代谢动力学pharmacokinetics 第三章 机体对药物的处置 药物的体内过程ADME血药浓度随时间变化的规律 药动学研究内容 组织，细胞游离药物 结合药物 给药部位 D 生物转化 排泄 血液 DP 吸收 分布 代谢 体内过程 药物体内过程 转运：吸收、分布、排泄 转化：代谢 消除 被动转运 主动转运 脂溶性 水溶性 细胞内 细胞外 药物跨膜转运 一、被动转运 1.顺浓度差,高 低 2.不耗能,不需要载体 3.无饱和,无竞争性抑制 4.是大多数药物转运方式 5.受药物理化性质和PH影响 分子量小、脂溶性高、 非解离型、极性小的容易 透过细胞膜 弱酸性药物 HA H+ + A- Ka = [A-] [HA] = 10 pH-pKa 当pH=pKa，[HA ]= [A-] 弱酸性药物：pKa=3.4 在胃液： =10 [A-] [HA] pH-pKa =10 1.4-3.4 = 1 100 在血液： [A-] [HA] =10 7.4-3.4 = 1 10000 血浆 胃液 PH 7.4 PH 1.4 HA A- + H+ A- + H+ HA 1 0.01 10000 1 10001 1.01 弱酸性药物在酸性的环境中解离少,容易透过细胞膜 ,在碱性的环境