谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分.ppt

“治疗窗窄”的药物清单 盐酸阿普林定、盐酸异丙肾上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡马西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、盐酸克林霉素、氯硝西泮、盐酸可乐定、洋地黄毒苷、环孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、丙戊酸（钠）、苯妥英、苯巴比妥、盐酸哌唑嗪、扑米酮、盐酸普鲁卡因胺、甲氨蝶呤、碳酸锂、华法林（钠）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齐特、茶碱、二羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶碱、硫酸奥西那林、米诺地尔、双丙戊酸钠。 溶出度技术应用（八）—— 溶出曲线与原研制剂相差甚远，从而证明其为假药。 处方工艺中加入表面活性剂，使其迅速溶出，为使“按质量标准检验时”溶出度合格。 对于“专业造假”的甄别 不同“弧度”的多条特定溶出曲线现已成为“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质的一种手段、一种外在的表象与投影！ 溶出度技术应用（九）—— (1) 对于速释制剂仿制药的研发： 当原料药属于BCS分类系统第一类药物时，原研制剂与仿制制剂皆能在多种溶出介质中15分钟溶出量达85%以上。(2) 在既有大规格基础上、增加小规格制剂： 处方/制剂工艺基本不变，体外溶出曲线一致时，则可减免BE试验。反之不可、还应进行BE试验。（重点讲述） 对于申请豁免生物等效性 (BE) 试验的作用 “生物药剂学（简称BCS）分类系统” 第一类药物：高溶解性 高渗透性 第二类药物：低溶解性 高渗透性 第三类药物：高溶解性 低渗透性 第四类药物：低溶解性 低渗透性 高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0~8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。 高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过90%的药物。 （阐述溶出度试验与四种药物的关系、研发重点） 申请豁免生物等效性试验的其他条件 除满足以上条件外，还应满足： (1) 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； (2) 且辅料中不能加入表面活性剂； (3) 活性成分应为宽治疗指数药物； (4) 同一制剂不同规格的速释制剂。 世界卫生组织网站公布的药物清单（30个）（截止2010年11月） (/bcs) 对乙酰氨基酚 = 扑热息痛 乙酰唑胺 阿昔洛韦 盐酸阿米替林 阿替洛尔 磷酸氯喹 硫酸氯喹 盐酸氯喹 西咪替丁 盐酸环丙沙星 双氯芬酸钾 双氯芬酸钠 盐酸强力霉素 二盐酸乙胺丁醇 呋塞米 布洛芬 异烟肼 拉米夫定 左氧氟沙星 盐酸甲氟喹 甲硝唑 酸甲氧氯普胺 强的松龙 强的松 盐酸普奈洛尔 吡嗪酰胺 硫酸奎纳定 盐酸雷尼替丁 利福平 盐酸维拉帕米 溶出度技术应用（十）—— 应以尽可能地在多pH值溶出介质中具有较高的溶出量或尽可能地在多pH值溶出介质中具有缓释释放特性为出发点，来筛选制剂处方、工艺或辅料等影响生物特性的制剂因素，并寻找到能够区分出这些因素优劣的溶出度试验条件。然后再逐步通过动物试验来予以佐证这种体外区分在动物体内生物利用度的差异，从而建立起体内外相关性；并最终依据以上原则科学、合理、系统化地拟定质量标准。 当制剂工艺与处方确定后，溶出曲线的测定用于确定规格。 对于“创新药”和“更改剂型”的贡献 (1)人体内肠灌注试验。当该法用于渗透性研究时，应证明方法的适用性：包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性测定，以及阴性对照药品测定；并应通过下列(2)~(3)补充试验提供支持性数据. (2)采用动物模型进行体内或原位肠灌注试验； (3)采用渗透性已知的活性药物成分以及经过验证的方法，在培养的上皮细胞单层（例如，Caco-2）进行体外渗透性研究。 如何测定药物渗透性？ 原研制剂曲线类型 参比制剂15分钟溶出量达85%以上时（前提50转） ★ 无需采用f1和f2因子比较。 ★ 仿制制剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上。 ★ 强调:无需关注5、10分钟、20/30分钟溶出量，但需测定。 体外溶出曲线比较的具体操作 原研制剂曲线类型 参比制剂在15~30分钟内溶出量达85%以上时 ? 采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时间点。（根据溶出量等分原则选择5或1