《生物无机化学12第十一章药物与疾病》课件.ppt

第十一章 医药中的金属： 药物与疾病 虽然人类使用无机物治疗疾病已经有两千年的历史，但真正从结构－活性的角度探讨它们的使用应该从德国科学家Ehrlich提出“神奇子弹”的概念算起，他提出通过对化合物进行设计可以得到对特定疾病有疗效的药物，从而被认为是化学疗法的奠基人。 抗肿瘤药物顺铂的发现极大推动了无机药物化学的发展，不仅带动了无机物在抗癌药物方面的研发工作，而且推动了它们在整个医药领域的应用。 现代无机药物化学是一个多学科交叉的综合研究领域，它将化学、医药学、生物化学和药物化学紧密联系在一起，从药物设计、合成、结构与活性的关系，到药物的反应、代谢动力学及毒理学，再到药物的靶向、结构、构象变化等，都属于无机药物化学的研究范畴。 在现代医学中无机化合物的使用已经非常普遍，涉及多种疾病的诊断和治疗： (1) 在抗肿瘤药物方面，除铂类化合物外，含钌、金、铜等的配合物也表现出显著的抗癌潜力，部分化合物正在进行临床试验； (2) 一价金化合物治疗风湿性关节炎已经有几十年的历史，目前仍然在疑难病症的治疗方面发挥着不可替代的作用； (3) 含铋化合物在胃溃疡的治疗中疗效显著； (4) 含钒、铬的配合物能够模拟胰岛素的功能，能够用于糖尿病的治疗； (5) 金属卟啉、酞菁化合物可以作为光敏剂在癌症的光动力学治疗中发挥作用； (6) 钆配合物作为核磁共振造影剂在临床诊断中的使用日益广泛； (7) 放射性锝配合物为疾病的靶向治疗和诊断提供了非常出色的例证。 第一节 治疗药物 一、铂类抗癌药物 美国科学家Rosenberg于1965年偶然发现顺铂对细胞繁殖的抑制作用后，经过几十年的发展，以顺铂为代表的铂类抗癌药物已经成为世界上最畅销、使用最为广泛的抗癌药物之一，它们在临床上的应用日趋广泛。 上世纪70年代初，美国开始顺铂的临床应用研究，70年代末英美两国先后批准顺铂作为商品药物进入市场。顺铂对头颈部癌和泌尿生殖系统癌症有良好疗效，但有肾毒性和引起呕吐等副作用。 目前在临床中使用的铂的配合物主要有四种：顺铂、卡铂、奥沙利铂和乃达铂。另有十几种铂类化合物正在进行不同阶段的临床试验，包括具有口服活性的四价铂化合物。 顺铂的作用机理及其抗药性机理目前仍然是十分关注的问题。首先顺铂药物要通过主动运输或被动扩散进入细胞，但药物跨过细胞膜的机理还不清楚。由于细胞内氯离子浓度较低，顺铂发生水解，生成水合物并建立平衡。 顺铂水合物进攻DNA链上的碱基，形成链内交联产物。顺铂的结合导致DNA向大沟方向弯曲，并使小沟变宽。晶体结构证明，铂化DNA因被蛋白的疏水残基所排斥而进一步扭曲。通过这些过程，顺铂成功地阻断DNA的复制和转录，并抑制癌细胞的分化、增生。 顺铂选择性抑制癌细胞DNA复制的能力是它具有抗癌活性的主要原因。 二、铋类抗溃疡药物 铋类化合物治疗肠胃功能紊乱已经有200多年的历史。早期使用的铋类药物主要是铋的碳酸氢盐、硝酸盐、水杨酸盐、胶体次柠檬酸盐等简单的无机盐化合物，以三价铋为主。由于三价铋极易水解，这些化合物大多以混合物的形式使用。 从结构上研究比较清楚的铋类化合物是柠檬酸铋的配合物，金属铋由柠檬酸根以各种不同的形式桥联，形成链状、层状以及网络结构。这种聚合物结构可能沉积在胃的表面，防止螺旋幽门杆菌等细菌的侵蚀，从而起到保护作用。 第二节 诊断药物 一、核磁共振造影剂 现代诊断技术为疾病的早期发现、预警提供了基础和保障。核磁共振造影技术是当今临床诊断中最为有力的检测手段之一，它对疾病的诊断是通过使用外来顺磁试剂或造影剂使得正常组织和疾病组织的共振信号产生差别。 多数的核磁造影剂为Gd(III)、Mn(II)和Fe(III)离子，因为其具有最多的未成对电子和较长的电子自旋驰豫时间。目前临床诊断使用的化合物主要是四种三价钆的配合物。由于Gd(III)离子是有毒的重金属，所以配体的选择非常重要，配合物既要有高的热力学稳定性，又要有高的动力学稳定性。 二、放射诊断药物 放射性元素可以用来对疾病进行诊断和治疗，亚稳态的99mTc具有最佳的放射辐射和半衰期。它的半衰期足够长，允许在给定的时间内合成所需药物并注入病人体内、完成成像研究；它的半衰期又足够短，可以使病人体内的辐射剂量最小化。 通过选择合适的配体，可以得到多种用于不同器官、组织疾病诊断的含锝的药物，据估计超过85％的癌症临床诊断都通过锝同位素完成。成像过程利用99mTc，辐射源由闪烁扫描仪来完成，该