三磷酸腺苷结合盒转运体A1.doc

　 唐朝克 （南华大学心血管病研究所） 我们正在编写《胆固醇逆向转运基础与临床》一书，ABCA1是其中的一章，本人已基本编写完成，现放在专家论坛，请各位读者阅后多提宝贵意见，以便正式出版时修正，谢谢，联系电话：0734-8281279E-mail:tchaoke@ 第一节 概述………………………………………………………………………1 第二节 结构与分布………………………………………………………………2 第三节 功能………………………………………………………………………3 第四节 调节………………………………………………………………………4 第五节??????? 基因突变与单核苷酸多态性……………………………………………9 第六节??????? ABCA1在转基因小鼠中的作用…………………………………………16 第七节??????? ABCA1与动脉粥样硬化关系……………………………………………21 第八节??????? ABC转运体超家族对胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平的调节作用…22 第一节 概述 三磷酸腺苷结合盒转运体( ATP binding cassette transporter, ABC)超家族目前已发现有六个家族，分别为A、B、C、D、E、F, 它们共48个成员, A家族共12个成员。ABC分布于不同的组织, 通过水解ATP转运多种底物。三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）是ABC超家族中的一员。尽管人ABCA1基因在1994年就已经克隆获得, 但对其功能的认识直到1999年才得到突破。ABCA1基因变异与丹吉尔病（TD）、家族性高密度脂蛋白缺乏(FHD)的发生密切相关。由于ABCA1 在胆固醇逆向转运、固醇代谢以及高密度脂蛋白(HDL)代谢过程中起着极其重要的调节作用, 因此ABCA1与心血管疾病的发生发展有着密切的关系。ABCA1 的发现为脂代谢和As 的研究提供了新的思路,如能根据机体脂代谢的需要来调节ABCA1 的表达水平,无疑将使脂代谢和As 的治疗达到一个新的高度。 第二节 结构与分布 人类ABCA1基因定位于9q31, 在上个世纪90年代末期, 已经确定了完整的人类ABCA1基因组序列, 包括它们的启动子和调控元件。人类完整ABCA1基因序列包含1453bp启动子, 146581bp内含子和外显子, ABCA1片段长度149 kb, 包含50个外显子和49个内含子。转录起始位点位于蛋氨酸密码子上游315 bp, 编码6783 bp开放阅读框架, 因此, ABCA1蛋白质是由2261个氨基酸组成, 分子量为254kD的膜转运蛋白。转录起始位点上游1453bp是调节脂肪代谢转录因子的结合位点。ABCA1是具有跨膜结构域(TMD)的对称结构, 这个跨膜结构域是一个包括6个跨膜束片段 (TMS)和1个核苷酸结合结构域(NBD)的串连重复序列。在核甘酸结合结构域可以找到所有的特征性的结构基序, NBD是ATP结合位点, 提供物质跨膜转运所需的能量。ABCA1 具有一个导向进入胞质溶胶的N末端和2个大的细胞外环, N 端40个氨基酸序列存在高度保守性, 细胞外环高度糖基化并且与一个或多个半胱氨酸带连接。TD和FHD病人存在ABCA1各种突变, 这些突变主要发生在ABCA1结合区域和N端。 广泛分布的ABCA1 mRNA具有多种变化的特异性位点。据报道, 在人类和狒狒的肝脏、胎盘、小肠和肺的ABCA1 mRNA表达水平最高, 而在胰腺、骨骼肌、卵巢、前列腺、乳腺和骨髓中ABCA1 mRNA表达水平最低。在小鼠肝脏、肾、肾上腺、心脏、膀胱、睾丸和脑中ABCA1 mRNA表达水平最高。Farke等研究了牛体内ABCA1的分布, 在牛所有组织中都找到了ABCA1, 其中肺、食道、子宫、脾和肌肉表达最高。在人和鼠类来自不同的外显子1序列(外显子1b, 外显子1c和外显子1d) 的转录本其组织特异性表达模式相似。外显子1d转录本绝大部分表达在肝脏和巨噬细胞, 其中肝脏中的能够较快地对高脂饮食作出反应。外显子1b转录本主要在肝脏、睾丸和巨噬细胞表达, 在高脂饮食条件下,巨噬细胞中表达上调。外显子1c转录本表达广泛, 在高脂饮食条件下, 鼠的大脑和胃表达上调。 在细胞水平, ABCA1 表达多见于巨噬细胞、T细胞和B细胞等炎症细胞, 也可见于纤维母细胞、间质细胞和肝细胞等非炎症细胞。Lawn等用原位杂交法检测狒狒正常组织和人正常主动脉以及人动脉粥样硬化（As）主动脉ABCA1 mRNA 表达情况, 他们发现ABCA1在含有炎症细胞和淋巴细胞的组织中有广泛地表达, 非炎症细胞也有ABCA1 表达, 其中包括肾髓质小管细胞、睾丸间质细胞和狒狒大脑神经胶质细胞。虽然正常静脉和动脉没有表达AB