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肝细胞癌系统性治疗2025
肝细胞癌是肝脏最常见的恶性肿瘤,发病率在所有常见肿瘤中高居第六位
癌症相关死亡率居第三位[1,2,3]。在我国,以慢性乙型肝炎为主的各种肝
脏疾病是导致肝细胞癌高发的主要原因,无论是肝细胞癌发病率还是死亡
率均居全球首位,是构成我国人民负担的重要因素之一[4,5,6]。近年来,
肝细胞癌的靶向、免疫治疗获得了突飞猛进的发展,新的标准一线治疗方
案表现出前所未有的高缓解率和长的总生存期,但机制、特征不尽相同,
由此,系统性治疗的巨大进步为各期肝细胞癌患者的治疗带来了新的机遇
[7,8,9]。新辅助和辅助治疗的研究探索,有望改善肝细胞癌术后高复发这
一瓶颈问题,而转化治疗使部分中晚期肝细胞癌患者更有望获得根治性切
除的机会[10,11,12]。然而,目前我国肝细胞癌诊疗指南推荐的一线系统
性治疗方案高达9种之多,在缺乏有效的生物标志物和治疗方案日益增多
的情况下,如何为每位特定的肝细胞癌患者选择最佳治疗方案,仍然是最
大的挑战之一[13]。笔者结合自身临床经验及最新研究进展,梳理当前肝
细胞癌系统治疗方案的特点,对新时代下肝细胞癌一线系统性治疗的选择
性应用进行深入的阐述。
1我国肝细胞癌的诊疗特点
目前,肝细胞癌的治疗主要基于中国肝癌的临床分期(Chinalivercancer
staging,CNLC)而定,包括肿瘤的大小、数量、肿瘤的位置、肝功能储备
及机体功能状态[13]对于早期(CNLC-Ia期、Ib期和部分Ua期)肝细
胞癌患者,根治性肝切除术、肝移植及射频消融术是提高患者生存率最有
效的治疗手段。然而,在接受根治性手术或消融治疗的肝细胞癌患者中
高达70%的患者存在5年内复发的状况[14]
对于中期(CNLC-Hb期、ma期和mb期)肝细胞癌患者,局部区域治疗如
经导管动脉化疗栓塞术(Transarterialchememblizatin,TACE)和肝
动脉灌注化疗(Hepaticarterialinfusinchemtherapy,HAIC)可有效
延长患者的总生存期,并被确定为首选的治疗方法[15]对于不适合局部
区域治疗条件的晚期肝细胞癌患者,系统性治疗是唯一能带来生存获益的
方法。事实上,64%的肝细胞癌患者被确诊时已属晚期或无法治愈的阶段
系统性治疗和(或)介入治疗如TACE和HAIC已成为改善其生存预后的主
要治疗方法[15,16]。
综上可见,笔者以为,低手术切除率和高术后复发率仍然是造成我国肝细
胞癌患者不良预后的主要瓶颈问题,如何综合利用现有的治疗手段,提高
中晚期肝细胞癌患者的根治性切除率,同时,降低肝细胞癌可切除患者的
术后高复发率,是当前改善肝细胞癌患者生存预后最行之有效的策略。
2肝细胞癌一线靶向治疗的特点
2.1肝细胞癌一线靶向治疗的进展
肝细胞癌是一种高度血管化的肿瘤,主要以动脉血供为主。酪氨酸激酶抑
制剂(Tyrsinekinaseinhibitrs,TKIs)索拉非尼通过阻断
Raf/MEK/ERK和JAK/STAT,抑制血管内皮生长因子(Vascular
endthelialgrwthfactr,VEGF)受体、血小板衍生生长因子受体B、
c-Kit、fms-样酪氨酸激酶-3、FLT3和RET,对肝细胞癌可发挥双重抗
增殖和抗血管生成作用[17]2007年,索拉非尼成为首个被美国食品和
药品监督管理局批准用于晚期肝细胞癌一线治疗的TKIs药物,中位总生
存期为10.7个月,而安慰剂为7.9个月。在此后的近10年中,虽然针
对晚期肝细胞癌药物治疗所进行的临床研究接连不断,但是均以失败而告
终。直至2018年,一项HI期非劣效性试验(REFLECT)研究表明,仑伐替
尼对晚期肝细胞癌总生存期的疗效不劣于索拉非尼,并且显著提高了客观
反应率(Objectiverespnserate,ORR)和无进展生存期
(Prgressin-freesurvival,PFS),成为继索拉非尼之后被美国食品和药
品监督管理局批准于治疗晚期肝细胞癌患者的另一TKIs药物[18]
新近,多纳非尼对比索拉非尼的一项开放、随机、平行对照、全国多中心