第三章第六节酶抑制剂.ppt

第六十二页，编辑于星期五：十七点二十四分。第六十三页，编辑于星期五：十七点二十四分。非甾体抗炎药(NSAID)比较第六十四页，编辑于星期五：十七点二十四分。例5，5-脂氧合酶抑制剂5-脂氧合酶(LOX)广泛存在于动植物的组织中。它是一种长单链蛋白质，分子质量可达到103kD。酶的活性中心含有一个非血红素铁原子，铁以2种状态存在，即Fe2+(非活化态酶)和Fe3+(活化态酶)，并通过Fe2+与Fe3+的循环实现其催化功能。第六十五页，编辑于星期五：十七点二十四分。在哺乳动物体内，5-脂氧合酶催化花生四烯酸氧化成5-羟基四烯酸和5-羟基过氧四烯酸(5-HPETE)，而5-HPETE在动物体内经生物转化，形成一类二十碳烯酸，即白三烯(LTs)类化合物。这类化合物(如LTC4、LTD4、LTE4)又称肽白三烯，可以引起平滑肌尤其是支气管平滑肌收缩，引起支气管喘息，被称为过敏性慢反应物质(SRSA)。或者LTA4的环氧基在谷胱甘肽-S-转移酶催化下加成谷胱甘肽生成白三烯C4(LTC4)，LTC4的三肽在?-谷氨酸转移酶催化下脱掉谷氨酸生成白三烯D4(LTD4)、LTD4失去甘氨酸，代谢成白三烯E1(LTE1)。第六十六页，编辑于星期五：十七点二十四分。花生四烯酸的5-脂氧合酶代谢途径第六十七页，编辑于星期五：十七点二十四分。LTC4、D4和E4又称为肽白三烯，可引起平滑肌尤其是支气管平滑肌收缩，产生支气管喘息，被称为过敏性慢反应物质(SRS-A)。肽白三烯收缩支气管作用强于组胺数百至一千倍，对许多过敏性疾病和炎症的发生起重要作用，包括哮喘、牛皮癣、关节炎和炎性肠道疾患等。因此，抑制5-脂氧合酶的活性可调控肽白三烯的生物合成，治疗这些过敏性和炎性获病，是重要的作用靶点。第六十八页，编辑于星期五：十七点二十四分。5-脂氧合酶(LOX)抑制剂的类型（1）氧化还原型抑制剂；（2）铁螯合类抑制剂；（3）竞争性抑制剂；（4）5-脂氧合酶活化蛋白质的抑制剂等。第六十九页，编辑于星期五：十七点二十四分。氧化还原型抑制剂第七十页，编辑于星期五：十七点二十四分。铁螯合类抑制剂第七十一页，编辑于星期五：十七点二十四分。竞争性抑制剂第七十二页，编辑于星期五：十七点二十四分。活化蛋白质的抑制剂第七十三页，编辑于星期五：十七点二十四分。COX／LO双重抑制剂与花生四烯酸代谢有关的酶抑制剂中，有一类化合物同时抑制环氧合酶(COX)和5-脂氧合酶(LO)，称作COX／LO双重抑制剂。这类双重抑制剂由于抑制环氧合酶，阻断了前列腺素的生物合成，有减轻疼痛、发热和炎症的性质，可缓解关节炎的症状，但不能防止组织的损伤和炎症的发痛过程。而同时抑制5-脂氧合酣，可阻断肽白三烯的生物合成，因而对炎症、哮喘和过敏件疾患有治疗作用。所以双重抑制剂通过两种作用机理达到抗炎和抗过敏的作用效果。第七十四页，编辑于星期五：十七点二十四分。双重抑制剂第七十五页，编辑于星期五：十七点二十四分。例7，醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶又称糖醇脱氢酶，其功能是催化还原葡萄糖成山梨醇；另一酶是山梨醇脱氢酶，催化氧化山梨醇成果糖。醛糖还原酶尚可还原多种醛糖成醇，NADPH是该反应的辅底物。将氢负离子由还原型的烟酰胺核苷酸转移到醛基上，反应是立体特异性的。葡萄糖被还原成山梨醇。引起的病理变化是眼睛和其它器官的疾患以及糖尿病的发生。因而醛糖还原酶抑制剂用于治疗糖尿病。第七十六页，编辑于星期五：十七点二十四分。索比尼尔索比尼尔(Sorbinil)是最早已知的醛糖还原酶抑制剂，它是乙内酰脲与苯并二氢吡喃的螺环化合物，对醛糖还原酶的抑制作用具有立体特异性，例如R和S型素比尼尔活性相差30-100倍。第七十七页，编辑于星期五：十七点二十四分。其它类型的抑制剂还有依帕司他(Epa)restat)，它是绕丹宁-3-乙酸的衍生物，司他替尔(Statil)是2,3-二氮杂萘乙酸衍生物，托瑞司他(Tolrestat)也是含乙酸基的化合物。这些化合物以及其它可抑制醛糖还原酶的化合物有与非甾体抗炎药物相类似的药效团，表明在花生四烯酸环氧合酶和醛糖还原酶的活性部位结构有类似性，因而抑制剂有相似的药效团。第七十八页，编辑于星期五：十七点二十四分。过渡态类似物抑制剂?-葡萄糖苷酶第七十九页，编辑于星期五：十七点二十四分。例8，?-葡萄糖苷酶抑制剂?-葡萄糖苷酶(?-glucosidase，EC3.2.1.20)又叫?-D-葡萄糖苷水解酶，以前称作麦芽糖酶(maltase)。它可以从低聚糖类底物的非还原末端切开?-1,4-糖苷键，释放出葡萄糖，或将游离出的葡萄糖残基转移到另一糖类