EB病毒相关血液系统疾病免疫治疗的研究进展.doc

EB病毒相关血液系统疾病免疫治疗的研究进展

EB病毒（EBV）属于疱疹病毒γ亚科，在细胞外成熟的病毒颗粒呈球形。EBV基因是线性双链DNA，平均172kb，其中含有一系列0.5kb的末端重复序列，多个内部重复序列将病毒基因分成长短不等的独特序列区。全球90%的人口潜伏感染过EBV。FBV初次感染常发生在口咽部，可以是无症状的，也可表现为单核细胞增多症。EBV具有高度的免疫原性。在初次感染时，正常人体内可激发强大的体液免疫及包括CD4+细胞和CD8+细胞在内的细胞免疫，EBV血清阳性的免疫功能正常的人群可以控制初次感染和周期性感染的再次激活。在清除初次感染后，EBV在感染的B细胞内作为游离体形式存在，表达很有限的一部分EBV抗原而形成潜伏感染，这些抗原包括EBV核心抗原（EBNA）1、2、3A、3B、3C和LP，潜伏膜蛋白（LMP）1、2。根据EBV在人体内潜伏状态的不同可分为3类潜伏形式：Ⅰ型潜伏感染，只与EBNA1的表达有关，主要见于Burkitt淋巴瘤和胃癌；Ⅱ型潜伏感染，除表达EBNA1外，还表达LMP1和LMP2，主要涉及鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤（HL）和某些T细胞淋巴瘤；Ⅲ型潜伏感染，表达所有抗原，常见于免疫功能不全患者的淋巴增殖性疾病（PTLD）和传染性单核细胞增多症。EBV相关性疾病多为恶性肿瘤，即使单纯的EBV感染，也有较高的几率发展为恶性肿瘤，而化疗、放疗对这些肿瘤疗效不佳，临床上也没有特效的抗病毒药物。免疫治疗作为继手术、放疗、化疗后一种全新的治疗模式，日益受到重视。近年来免疫治疗用于EBV感染相关的血液系统疾病有了长足的进步，包括以下几个方面：

一、减轻免疫抑制

减少免疫抑制剂的应用剂量以恢复针对EBV的免疫反应，是治疗EBV相关血液系统疾病最常用的方法。减少免疫抑制剂对于治疗异基因造血干细胞移植（HSCT）早期PTLD不是一种有效方法，因为这些患者的免疫系统常常是严重抑制的，并且免疫系统不能很快恢复到足以清除这些恶性细胞的水平。在移植后一段时间患者的免疫功能部分恢复后，单独应用减少免疫抑制剂的方法是有效的，并且对EBVDNA滴度升高但未有淋巴瘤证据的患者可作为预防性措施。针对于实体器官移植后的EBV感染，减少免疫抑制剂剂量的方法是有效的，EBV病毒负荷高的患者应用减轻免疫抑制的方法可以降低儿童肝移植后患者PTLD的发生率。减轻免疫抑制的方法治疗PTLD失败的表现包括乳酸脱氢酶升高、器官功能障碍及恶性细胞的多器官浸润。美国西南肿瘤组（SWOG）和东部肿瘤协作组（ECOG）进行了减轻免疫抑制的方法治疗PTLD的前瞻性研究：减少50%的免疫抑制药物用量2周，如果患者没有完全缓解可以再治疗1周。在此研究中，16例患者中有1例患者在减少免疫抑制剂的治疗方法后部分缓解，此比例明显低于单中心研究所报道的有效率。总之，减轻免疫抑制的治疗方法对于部分移植后的患者还是有效的，但应在严密的监测下实施。

二、单克隆抗体治疗

由于大部分PTLD由供者或受者来源的B细胞发育而来，因此，清除EBV感染的B细胞是一种预防及治疗PTLD的方法。单克隆机体治疗针对B细胞转化的恶性细胞表面特异性抗原。目前，应用最广泛的抗体是利妥昔单抗，它是抗CD20的鼠及人类单克隆抗体的嵌合体。利妥昔单抗已作为HSCT后PTLD的预防用药及治疗用药，其最初有效率达55%～100%。

由于不仅异常增殖的B细胞表达CD20，正常B细胞也表达CD20，因此可以被利妥昔单抗破坏。这对于已经存在免疫抑制的患者是一个较严重的问题，并且已有经过利妥昔单抗治疗后引起致命性病毒感染的报道。利妥昔单抗对患者B细胞的清除持续时间可长达6个月，只有在患者极有可能发展为淋巴瘤的情况下建议早期应用利妥昔单抗。而且，在应用利妥昔单抗治疗时，对FBV的细胞免疫不能得到修复，这种细胞免疫对于EBV调节的B细胞增殖的长期控制是至关重要的。这可能不是大部分患者HSCT后面临的严重问题，因为供者衍生的免疫应答可以对受者提供长时间的保护，但是对于实体器官移植后的患者则是严重的问题，因为这些患者需要处于长时间的免疫抑制状态。

三、未处理的供者淋巴细胞输注

由于大部分HSCT供者是EBV血清反应阳性的，未处理的供者淋巴细胞输注可以提供EBV特异性T细胞应答。对于HSCT后已确定的PTLD应用这种方法可以有明确的治疗反应。最近，Wang等报道用未经处理的人类白细胞抗原（HLA）半相合母亲淋巴细胞治疗5例患EBV相关的T淋巴细胞增殖性疾病的患儿。妊娠时期母亲和胎儿间的双向血流交换，可以在母亲和孩子体内长期形成母子微嵌合体（fetal-matemal?microchimerism），母子微嵌合状态有可能诱导母子特异的免疫耐受，有利于亲缘之间的器官和骨髓造血干细胞移植。他们还应用巢式PC