分子肿瘤学 癌基因与抑癌基因课件.ppt

分子肿瘤学3（一）癌基因恶性激活的机制1、原癌基因点突变：（pointmutation)一般是指原癌基因单碱基替换（singlebasesubstitution),但也可以是碱基插入（baseinsertion)、碱基缺失(basedeletion)，ras基因的点突变最常见。如正常细胞H-ras与肿瘤细胞的H-ras基因仅有一个碱基不同（GCC→GTC，甘→缬），导致功能改变2、原癌基因获得外源启动子：往往由于逆录病毒的强启动子插入原癌基因的上游所致如ALV引起的淋巴瘤细胞中，c-myc的表达增加上百倍分子肿瘤学33、原癌基因甲基化程度降低而激活，属于外基因机制（epigenetic)DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑转录的作用。如结肠腺癌和小细胞肺癌中，c-ras基因比邻近正常组织中甲基化明显降低，导致原癌基因激活4、基因扩增（geneamplification)原癌基因以某种不适当的方式被复制，拷贝增多，过度表达。采用细胞内微注射法证实，正常p21ras在高浓度时具有转化活性。如HL60细胞株中c-myc有大量扩增分子肿瘤学35、基因重排（generearrangement)使原癌基因激活如慢性粒细胞白血病的Ph染色体为t（9；22），使c-abl从9号染色体易位到22号染色体上的bcr基因旁，组成融合基因，表达bcr-abl融合蛋白，该产物有较高的蛋白酪氨酸激酶活性。如Buekitt淋巴瘤的8q24与14q32的易位使c-myc与IgH重排蛋白酪氨酸激酶活性。分子肿瘤学3922ablbcr922phbcr/abl图11-4-2Ph染色体及融合基因模式图t(9;22)(q34;q11)分子肿瘤学3（二）癌基因激活与肿瘤的发生1、肿瘤发生学说：多阶段假说正常细胞中含有多种原癌基因，当受到某些理化因素，生物因素等致癌因子作用后，经过启动阶段（initiatingstage）、促癌阶段（promotingstage）、演进阶段（progressingstage）最终转变成癌细胞分子肿瘤学3（1）InitiatingStage：细胞受癌性启动因子作用，DNA发生改变，成为癌前细胞，但表型正常。各种干细胞及处于分裂增殖中的细胞对启动因子更敏感（2）PromotingStage：在启动因子和促癌因子的协同作用下，细胞出现恶性。分子肿瘤学3启动因子：低剂量，一次接触，本身有致癌性促癌因子：需启动因子作用的基础，本身无致癌性，多次反复作用（3）ProgressingStage：为细胞恶变的巩固阶段。已经发生恶变的细胞中的少数细胞自主分裂增殖，形成新的小病灶，成为进一步浸润、转移的基础*****分子肿瘤学3

分子肿瘤学

癌基因与抑癌基因

分子肿瘤学3一、癌基因概念：癌基因（oncogene）是一类被激活的基因，能促进恶性表型的形成，而激活意味着原癌基因（proto-oncogene)的表达在质和量上的改变。分子肿瘤学3（一）病毒癌基因

virusoncogene病毒癌基因（virusoncogene,v-onc）：肿瘤病毒(大多数是逆转录病毒)中存在的能使靶细胞发生恶性转化的基因称为v-onc。分子肿瘤学31、RNA肿瘤病毒与癌基因最初是在Rous肉瘤病毒（RousSarcomaVirus,RSV,为一种逆转录病毒）中发现的，第一个病毒癌基因被称为v-rsc,该序列在病毒基因组中不编码病毒的结构成分，对病毒的复制也无作用。病毒癌基因来源于细胞癌基因：急性逆转录病毒在感染宿主的的过程中把宿主细胞原癌基因的mRNA整合到病毒基因组内，经过某些修饰改变成了病毒基因组的一部分，并具有致癌性。分子肿瘤学3许多逆转录病毒具有v-onc，是引起动物肿瘤的常见原因，但在人类很少引起肿瘤。某些逆转录病毒不具有v-onc，但它的调节序列（LTRs)调节临近的宿主基因。例如Mousemammarytumourvirus(MMTV)可上调宿主生长因子基因表达。分子肿瘤学3调节和启动转录LTRgagpolenvsrcLTR长末端重复序列病毒癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白pp60酪氨酸激酶病毒基因组结构分子肿瘤学32、DNA肿瘤病毒