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二甲双胍治疗2型糖尿病合并骨质疏松症的研究进展

[摘要]在世界范围内，2型糖尿病的发病率呈上升趋势。2型糖尿病对患者骨骼系统的影响一直备受关注。2型糖尿病可造成骨强度减弱，进而增加骨折风险。在当前可用于治疗2型糖尿病的药物中，二甲双胍得到广泛认可。二甲双胍可有效降低血糖水平，刺激成骨细胞分化，并可通过促进骨保护素的表达抑制破骨细胞的生成。本文综述二甲双胍治疗2型糖尿病合并骨质疏松症的作用机制及其临床应用进展。

[关键词]2型糖尿病；二甲双胍；骨质疏松症；作用机制

[中图分类号]R587.1[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.029

1二甲双胍治疗T2DM合并骨质疏松症的机制

1.1二甲双胍降低血糖对成骨的影响

1.2二甲双胍对骨细胞的作用

二甲双胍还可在骨细胞层面发挥积极作用，具有抑制成骨细胞凋亡、改善成骨细胞活性等作用[14]。成骨细胞群来源于骨髓间充质干细胞，是一种具有分化形成骨、软骨、脂肪、神经和成肌细胞的多种分化潜能的细胞亚群[15]。胡淼等[16]研究发现，二甲双胍在体外能促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，调节正常和糖尿病缺陷骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨骼再造功能。随着生物科学的进步，越来越多基于小鼠的基础研究从分子水平上研究二甲双胍对骨质疏松症影响的作用机制。二甲双胍通过促进糖原合成酶激酶-3β磷酸化抑制线粒体通透性转换孔打开，抑制细胞质钙内流并逆转成骨细胞前细胞凋亡[17]。单细胞信使RNA测序分析结果显示，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ，PPARγ）在骨质疏松症患者的骨组织中高表达，揭示二甲双胍通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase，AMPK）途径调控PPARγ的表达，PPARγ是二甲双胍预防骨质疏松症的效应器[18]。借助核因子-κB受体活化因子配体（receptoractivatorofnuclearfactor-κBligand，RANKL）的特异性诱导效应，成功实现小鼠骨髓源巨噬细胞向破骨细胞的定向分化过程；该研究进一步发现，二甲双胍不仅表现出对RANKL介导的破骨细胞生成过程的显著抑制作用，还可有效缩减骨陷窝的面积，并抑制胞外信号调节激酶的磷酸化过程[19]。前述研究从多种不同机制角度出发，充分证实二甲双胍在促进骨髓间充质干细胞向成骨分化方面的显著作用。

1.3二甲双胍在AMPK信号通路中的作用

AMPK作为细胞内能量状态的主要传感器和调控器，在二甲双胍的作用机制中发挥关键作用[20]。AMPK信号通路在骨生理学领域扮演至关重要的角色。一项转基因动物研究揭示敲除AMPK的α或β亚基可导致骨小梁密度和质量显著降低[21]。陈坤等[22]研究证实二甲双胍通过激活AMPK信号通路，有效抑制界膜中滑膜成纤维细胞的生长与增殖并显著提升碱性磷酸酶的合成及细胞外钙结节的沉积过程。另有研究表明，二甲双胍可通过激活AMPK信号通路及调控Runt相关转录因子2的表达，对骨骼产生直接的促成骨效应，并通过纠正高血糖产生间接作用[23]。上述研究表明，二甲双胍对骨质疏松症具有对抗作用，其中AMPK信号通路起关键性作用。

1.4二甲双胍影响骨保护素/RANKL轴

1.5二甲双胍可改善骨密度和骨微结构

2二甲双胍治疗T2DM合并骨质疏松症的临床应用

2.1二甲双胍与抗骨质疏松症药物的联合作用

2.2二甲双胍与降糖药物的联合应用

T2DM患者因存在多系统病变，可出现多种并发症，部分患者血糖控制不佳，需多种药物联合治疗。临床上也有学者对二甲双胍联合其他降糖药物治疗分析药物对骨质疏松症的影响。李琼洁[35]研究证实二甲双胍联合利拉鲁肽可显著控制T2DM患者的胰岛素抵抗，有效控制血糖，降低体质量，调整骨转换标志物含量，增加骨密度，且安全性较好，未见严重不良反应显著增加。王欢欢等[36]研究证实，针对T2DM并伴有骨质疏松症患者，磷酸西格列汀、二甲双胍和阿卡波糖联合治疗可显著提高临床治疗效果，有效降低血糖相关指标，同时改善骨代谢水平，并提升腰椎骨密度，且该治疗方案的安全性较高。Liu等[37]研究发现，利格列汀联合二甲双胍可改善大鼠的骨密度、骨结构。综上，二甲双胍在临床上具有广泛的适用性，可与多种药物联合应用发挥抗骨质疏松症的作用。

3小结与展望

综上所述，二甲双胍对T2DM患者骨代谢机制方面的研究已取得诸多进展，但全面、细致的骨代谢机制尚未完全阐明，未来研究需从更多角度出发。例如，可从新兴机制领域进行深入探索，从骨骼细胞培养到动物模型构建，不断挖掘并发现新的相关性，进