结直肠癌的分子靶向治疗和免疫治疗.pptx

结直肠癌的分子靶向治疗和免疫治疗结直肠癌是全球第三大常见癌症，死亡率高。传统治疗手段如手术、化疗和放疗存在局限性。分子靶向治疗和免疫治疗为患者带来新的希望。本报告将详细介绍这两种治疗策略的最新进展。作者：

结直肠癌的流行病学190万+全球年新增病例结直肠癌全球每年新增病例超过190万90万+年死亡人数全球每年死亡人数超过90万上升中国发病率趋势中国是高发国家，发病率逐年上升生活方式如不健康饮食、吸烟和肥胖是重要危险因素。随着生活水平提高，发病率持续增长。

结直肠癌的分子分型结直肠癌并非单一疾病，存在多种分子亚型。分子分型有助于指导靶向治疗选择。CMS1:MSI免疫型微卫星不稳定，免疫细胞浸润，对免疫治疗敏感CMS2:规范型上皮特征，WNT和MYC信号通路激活CMS3:代谢型表观上皮特征，代谢紊乱CMS4:间质型间质浸润，血管生成，TGF-β激活

分子靶向治疗概述精准打击靶向肿瘤细胞特异性分子靶点，选择性抑制肿瘤生长常见靶点EGFR、VEGF及其信号通路是结直肠癌主要靶点药物类型主要包括单克隆抗体和小分子抑制剂两大类与传统化疗相比，靶向治疗具有较高特异性和较低全身毒性。但靶向治疗面临耐药性挑战。

EGFR靶向治疗EGFR高表达促进细胞增殖和转移单克隆抗体西妥昔单抗、帕尼单抗3基因选择仅对RAS野生型有效EGFR在约60-80%的结直肠癌细胞中高表达。抗EGFR治疗需先进行RAS基因检测。

RAS/RAF基因检测的重要性金标准检测NGS检测是RAS/RAF基因突变检测的金标准2关键意义指导抗EGFR治疗选择，预测疗效耐药机制RAS/BRAF突变是主要耐药原因RAS基因（KRAS、NRAS）突变患者对抗EGFR治疗无效。BRAFV600E突变预示预后不良。

西妥昔单抗（Cetuximab）药物特性IgG1嵌合型单克隆抗体，与EGFR结合，抑制下游信号通路治疗方案联合化疗一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌常见副作用皮疹（70-80%）、输液反应（15-20%）、腹泻西妥昔单抗能显著改善RAS野生型转移性结直肠癌患者的无进展生存期。

帕尼单抗（Panitumumab）药物特性全人源IgG2单克隆抗体，与EGFR结合全人源抗体减少了过敏反应风险治疗方案联合化疗或单药二线治疗RAS野生型转移性结直肠癌标准剂量为6mg/kg，每两周一次副作用特点与西妥昔单抗类似，但皮疹发生率可能较低输液反应风险较低（3-4%）帕尼单抗是第一个获批用于转移性结直肠癌治疗的全人源单克隆抗体。

VEGF/VEGFR靶向治疗促进血管生成VEGF促进肿瘤血管生成，为肿瘤生长提供营养抗VEGF抗体贝伐珠单抗是最常用抗VEGF单克隆抗体VEGFR抑制剂瑞戈非尼、阿帕替尼等小分子抑制剂抗血管生成治疗已成为结直肠癌标准治疗方案的重要组成部分。

贝伐珠单抗（Bevacizumab）作用机制人源化单克隆抗体，与VEGF结合，抑制血管生成切断肿瘤营养供应，抑制肿瘤生长临床应用联合化疗一线或二线治疗转移性结直肠癌标准剂量为5mg/kg，每两周一次常见副作用高血压（30-40%）蛋白尿（20-30%）出血、血栓事件（少见但严重）贝伐珠单抗联合化疗可使转移性结直肠癌患者生存期延长数月。

瑞戈非尼（Regorafenib）1多靶点抑制抑制VEGFR、TIE2、PDGFR、BRAF等多种激酶治疗定位三线治疗转移性结直肠癌，用于贝伐珠单抗治疗失败后注意事项副作用较多，需密切监测肝功能和皮肤毒性临床获益可使晚期患者生存期延长1-2个月瑞戈非尼为既往治疗失败的晚期结直肠癌患者提供了新的治疗选择。

阿帕替尼（Apatinib）1作用机制VEGFR-2选择性抑制剂，阻断血管生成2临床应用在中国批准用于晚期胃癌，在结直肠癌中研究较少3研究进展多项二期临床试验显示对既往治疗失败的转移性结直肠癌有效4安全性副作用与瑞戈非尼类似，包括高血压、手足综合征、蛋白尿阿帕替尼是国产抗血管生成药物，价格相对较低，具有良好发展前景。

其他靶向治疗药物MEK抑制剂考比替尼（与BRAF抑制剂联合）用于BRAF突变结直肠癌。曲妥珠单抗等HER2靶向药物适用于HER2扩增结直肠癌（约3-5%）。

靶向治疗的耐药机制初始耐药基因突变导致药物无法与靶点结合获得性耐药治疗过程中出现新突变旁路激活替代信号通路被激活微环境改变肿瘤微环境改变促进耐药克服耐药性是靶向治疗面临的主要挑战。联合治疗和序贯治疗是应对策略。

靶向治疗的个体化选择基因检测RAS/RAF基因检测指导抗EGFR治疗检测方法包括PCR、NGS等MSI状态评估MSI状态可能影响靶向治疗疗效通过PCR或IHC方法检测分子分型CMS分型指导靶向药物选择不同分子亚型对靶向治疗反应不同个体化治疗需综合考虑肿瘤基因特征、患者情况和治疗目标。

特异性靶向药物：恩曲替尼靶点特性针