生长与分化因子11(GDF11)：在红细胞生成和心肌再生中的调节功能.docx

PAGE 12 生长与分化因子11（GDF11）：在红细胞生成和心肌再生中的调节功能 1、前言 TGF-β超家族的成员通过具体的丝氨酸激酶或苏氨酸激酶的Ⅰ型和Ⅱ型受体形成复合物来发挥它们的作用。那些受体，被称为TGF-βⅠ型和Ⅱ型受体，或被称为TBR-Ⅰ和IR-Ⅱ，它们在结构上是相似的，包括采用三指毒素折叠（~120残基），单跨膜结构域（~30残留）和细胞质丝氨酸-苏氨酸激酶结构域（~400残基）的小的富含二硫键型。（Hinck，2012）.在哺乳动物中，七个Ⅰ型受体，也被称为活化素类受体激酶1-7。5个Ⅱ型受体也已经被确定。在Ⅰ型受体和Ⅱ型受体之间形成不同的复合体。Ⅰ型受体是由Ⅱ型受体转磷酸得到的。构象的变化与能够随后通过磷酸化传播细胞内信号得到具体效应的Ⅰ型受体活化有关系。然而，在内皮细胞中，TGF-β已被证明可结合和信息通过ALK-1和ALK-5.（Be rtolino 等人.,2005;Brown和Schneyer,2010）。 在动物中转化生长因子β（TGF-β）超家族成员是高度保守的。它们被发现在脊椎动物和无脊椎动物中能广泛表达在不同的组织中，作用在发育的最早阶段和一生中。TGF-β超家族超过30个成员可以产生因子，这些因子包括激活素、结节、骨形态发生蛋白（BNPS）、生长因子和判别因子（GDFS）。TGF-β家族成员以不同的功能参与大范围的调节，并且在红细胞生成、发育、和组织平衡中扮演重要的角色。TGF-β家族的信号与自身免疫、心血管疾病、和癌症等大范围的人类疾病有关系。（Pardali和Ten Dijke，2012）。近来，一种来自TGF-β家族的细胞因子-肌肉生长抑制素，被证明能直接影响小鼠的骨骼肌萎缩并伴随着心力衰竭。（Biesemann等人,2014）。 肌肉生长抑制素主要表达在肌肉萎缩方面，尽管在心脏和脂肪组织中也检测出了它的基态表达。基因表达数据提示在对应肥胖中脂肪组织中的肌肉生长抑制素基因信号通路水平是变化的。肌肉生长抑制素的抑制作用用来治疗代谢性疾病，例如，肥胖和糖尿病。肌肉生长抑制素基因敲除的动物体内代谢升高是可能的。肌肉生长抑制素蛋白功能的抑制作用在成年鼠中也可增加肌肉质量。结构表明抗肌肉生长抑制素疗法能够被用于治疗肌肉萎缩病。（Breitbarton等人,2012）。肌肉生长抑制素除了这些作用外，一种果蝇肌肉生长抑制素可延长寿命和延缓系统衰老，配体通过膜相关受体大量分泌受体激动剂和拮抗剂对信号受体进行调节。不同的配体，激活素在发展中相牵连，干细胞在各种器官的维护方面有重要的作用。首先确定和最好的研究的家族成员是激活素A（Aedger和Dekretser,2013） 如上面提到的，TGF-β家族通过磷酸化受体调节Smads（Fig.1）的增殖信号，使配体结合和激活异源的Ⅰ型和Ⅱ型丝氨酸或苏氨酸激酶受体复合物。两个不同的r-Smard途径的存在：TG-Fβ-Smad途径（R-Smad2/3）和BMP-Smad途径（R-Smad1/5/8）。Smad家族成员的转录因子是重要的胞内信使。TGF-β信号调节活力、稳定性和信号元件的亚细胞定位通过翻译后修饰来严格控制。TGF-β的三维结构像是一个手臂。两个单体以平行的方式被组合，二元体通过一个二硫键保持稳定。一个二聚体配体由配体-复体复合物组成，两个联合分别是TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ。至于BMPS，这个配体能独立地结合Ⅰ型受体和Ⅱ型受体。大多数结合亲和力来自与Ⅰ型受体的相互作用。（Bragdon等人，2011）。几个分子的作用是影响激活素活化它们受体的能力。抑制素A和B，可以通过被称为TCFβ受体3（TGFβR3）或β聚糖的共受体来结合2型激活素受体亚基，因此，1型受体和2型受体的聚体对启动细胞内信号转导是重要的。激活素的抑制作用可以诱导各种实验模型中的炎症、组织损伤、纤维症和发病率、死亡率。内源性激活素结合蛋白。例如：卵泡抑素。为治疗时提供相当大的希望。卵泡抑素是炎症的电位介导和在肥胖方面的胰岛素抗药性。激活素的合成和释放是通过炎症细胞分裂、Toll-like受体配体和氧化性应激激发的。卵泡抑素是体内一种重要的激活素活力的生物调节，这被认为是它的主要生物活性。然而，卵泡抑素也可结合TGF-β超家族中几个有较低亲和力的成员。（Fan等人，2013） 图1：对心脏和加生产信号生成GDF-11复兴过程示意图。TGF-β超家族成员发挥作用结合到特定的丝氨酸/苏氨酸激酶I型和II型受体复合物激活受体：ALK-1活化诱导磷酸化蛋白。Smad 7拮抗TGF-β信号。促红细胞生成素对骨髓红细胞的发育调控（EPO）刺激多能干细胞分化为红系祖细胞。GDF11负调节晚期红系分化。复兴：连接一只年轻的老鼠或GDF-11注射动物循环逆转衰老的老年小鼠心肌标志。 2、GDF生物