药物化学课件：现代有机合成技术及应用.ppt

*************************************药物代谢与合成设计1代谢软点识别药物分子中易被代谢酶(如CYP450)攻击的位点被称为代谢软点。现代药物设计通常在合成初期就使用计算机模拟和体外实验识别这些位点，有针对性地进行结构修饰，如引入氟原子、环丙基等生物电子等排体，阻断不必要的代谢，提高药物在体内的半衰期。2代谢物合成合成药物可能代谢物是药物安全性评价的关键环节。现代合成策略可模拟体内代谢过程，通过生物模拟反应(如酶催化氧化、光催化氧化等)或化学合成方法，制备药物主要代谢物标准品，用于后续分析和毒理学评价，确保药物安全性。3前药设计前药是在体内转化为活性形式的药物前体。合成设计中可通过引入特定连接基团(如酯、氨基甲酸酯、磷酸酯等)，改善原药的溶解性、稳定性或渗透性。抗病毒药物索福布韦就是一个成功的前药案例，其磷酰胺前药结构显著提高了肝脏靶向性和口服生物利用度。手性药物合成1手性池方法利用天然手性物质作为起始原料,通过化学转化获得目标手性药物,是一种经济高效的策略。常用的手性源包括氨基酸、糖类、萜类和生物碱等。如降压药物依那普利以L-脯氨酸为手性源,通过保留其手性中心,经过几步转化高效合成;抗病毒药奥司他韦以莽草酸为起始原料,保留其环己烷骨架的手性中心,大大简化了合成路线。2动力学拆分利用外消旋体两种对映体在某些反应中的反应速率差异进行分离。经典方法包括结晶拆分、酶促拆分等。现代动力学拆分技术如动力学不对称转化(DKR)结合拆分与原位消旋,实现理论100%收率。β-阻滞剂美托洛尔的工业合成采用DKR技术,使用脂肪酶和钌催化剂组合,一步获得单一对映体,产率95%,对映体纯度99%,极大简化了合成工艺。3不对称催化使用手性催化剂诱导前手性底物转化为手性产物,是构建手性中心最直接高效的方法。现代药物合成中,手性金属催化剂、有机小分子催化剂和生物催化剂广泛应用。抗高血压药物氯沙坦的工业合成采用Rh-BINAP催化不对称氢化,单步构建关键手性中心,专一性99%;而抗抑郁药艾司西酞普兰则利用有机催化不对称Michael加成高效构建四氢呋喃环上的手性中心。杂环化合物合成吡啶类合成吡啶环是药物分子中最常见的杂环之一。现代合成方法包括Chichibabin反应、Hantzsch吡啶合成、[2+2+2]环加成等。创新方法如金催化的串联环化在抗高血压药物氯沙坦合成中应用，一步构建取代吡啶环，产率高达85%；可见光催化的C-H官能团化则为吡啶环的后期修饰提供温和高效的途径。1吲哚类合成吲哚骨架存在于众多药物中，其合成方法不断创新。经典的Fischer吲哚合成在工业上仍广泛应用；钯催化的C-N偶联反应为高取代吲哚提供直接路径；分子内C-H活化环化在抗偏头痛药舒马曲坦合成中展现优势，避免了前体功能化，直接构建吲哚核心。2嘌呤与嘧啶合成嘌呤和嘧啶是核苷类药物的基本组成。现代合成策略如微波辅助环化可显著加速反应；点击化学方法允许在温和条件下快速构建修饰的三唑嘌呤类似物；金催化环化在抗病毒药物阿昔洛韦类似物合成中表现优异，一步实现复杂杂环构建。3苯并二氮杂环合成苯并二氮杂环是重要的中枢神经系统药物骨架。除传统的缩合环化外，现代方法如铜催化分子内N-芳基化在抗焦虑药阿普唑仑合成中应用；光催化环化提供了温和条件下构建复杂苯并二氮杂环的新途径，特别适合药物后期结构优化。4天然产物全合成1合成目标确定选择具有药用价值的复杂分子2逆合成分析识别关键骨架和合成断点3模型研究验证关键反应的可行性4正向合成执行构建复杂天然产物骨架5类似物设计与评价优化药效与药代性质天然产物全合成是有机合成的巅峰挑战，也是发现新药和新反应的重要源泉。现代天然产物合成强调策略设计和效率，注重关键骨架的快速构建和立体选择性控制。以抗癌药物紫杉醇为例，其全合成历经多次迭代优化，从最初Holton和Nicolaou的35-40步路线，发展到如今的Baran简化路线(16步)，总收率提高了近100倍。创新合成方法如串联环化反应、多组分反应、C-H活化等在天然产物合成中发挥关键作用。如抗疟药青蒿素的改良合成利用光催化氧化实现关键过氧桥的高效构建；抗细菌药物万古霉素的合成则利用多肽偶联和酶催化糖基化的组合，大大简化了合成路线，为结构类似物开发奠定基础。糖化学糖苷键形成策略糖苷键形成是糖类药物合成的核心挑战。传统方法使用卤代糖、糖三氯乙酰亚胺酯等供体，在Lewis酸催化下与受体反应。现代方法注重立体选择性控制，如邻位参与基团辅助、溶剂效应和远程保护基辅助等策略。硫苷活化、光催化和电化学方法也为温和条件下