化药仿制药制剂量研究和稳定性研究审评常见问题及案例分析.ppt

化药仿制药制剂质量研究和稳定性研究审评常见问题及案例分析 CTD资料中的模块33.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品3.2.P.7稳定性研究常用剂型质量控制关键点、常见问题及案例分析 主要内容一、质量标准及制定依据常见问题及案例分析二、分析方法常见问题及案例分析三、分析方法的建立和验证常见问题及案例分析四、溶出度与溶出曲线测定常见问题及案例分析五、杂质分析常见问题及案例分析六、对照品常见问题及案例分析七、稳定性研究常见问题及案例分析 前言 ◆“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。 ◆定义的调整、按照新注册分类申报、中国成为ICH成员国、近期频出的政策、以药学达到“质量一致性”的原新药研发模式，转变为以“临床效果一致”的模式，等等，这对药品研发、注册工作提出了更多的挑战、更高的要求。 ◆将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性巨变 前言 ◆现状：部分研发人员对一些研发过程中的一些细节问题把握程度不够，不知道审评时的技术要求 ◆疑问：CDE对质量标准要求到什么程度；不同来源的对照品提供哪些资料，含量建立、分析方法，方法学验证标定是否符合要求；稳定性考察审评时关注什么，有哪些实例? ◆分享：大家关心的问题，反思一下自己提供的资料料存不存在这些问题，等等 一、质量标准及制定依据 ◆根据制剂的特性设定研究项目 ◆口服制剂：性状、鉴别、检查(溶出度/释放度、有关物质、微生物限度)、含量测定等 ◆小规格制剂研究和控制含量均匀度，非包衣片测脆碎度等；含手性中心关注异构体的研究和控制；口服混悬剂应进行沉降体积比；分散片检查分散均匀性；软膏剂检查粘度和稠度/锥入度等。 一、质量标准及制定依据 ◆根据制剂的特性设定研究项目 ◆注射剂：性状鉴别、检查(溶液的澄清度与颜色、pH值、有关物质、可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素)、含量测定等。 ◆注射用无菌粉末需检查装量差异、干燥失重或水分；静脉输液及锥管用注射液检查渗透压摩尔浓度；注射液及注射用浓溶液检查装量；如根据需要加入功能性辅料需要研究和控制，如抗氧剂、抑菌剂等；粉针剂中加无水碳酸钠需研究和控制；含手性中心关注异构体的研究和控制 质量标准(表格形式) ◆常见问题：1、质量研究项目不全面；如非包衣片未研究脆碎度；刻痕片做溶出曲线对比研究时未考虑整片和半片的对比情况。2、制剂通用检测项目未单独列出，仅写符合制剂通则项下要求，如要求检测含量均匀度检查项的未单独列出。3、研究未订入标准中的检测项目以及稳定性考察的“标准中未规定的项目”未在质量标准中列出。4、未简要说明放行标准与货架期标准限度相同/不同依据。 一、质量标准及制定依据 ◆常见问题5、限度过宽；如未知单杂大于1.0%；含量限度宽于已有标准等。6、与质量标准制定依据中描述及限度等不一致。7、提供三批本品与多批已上市制剂的质量对比资料。8、已研究但未订入标准中的检测项目未提供充分的依据，应结合文献资料及稳定性研究结果综合评价，不能仅根据3批测定结果就说明不定入标准。 质量标准及制定依据 ◆常见问题9、质量标准制定的依据仅根据3批测定结果简单说明限度制定依据，未充分评价与原研产品的全面质量对比研究数据能否证明自制品的质量与已上市原研产品的质量一致。应参考国内外已有标准、与原研产品对比研究情况，结合自身研发产品的特点对比研究结果，从项目的设置、分析方法的建立和限度制定3个方面综合评价质量标准是否能够有效控制药品质量。 质量标准及制定依据 ◆存在问题10、特殊制备方法及特殊要求未在质量标准中明确，如质量研究时体现样品前处理时不能超声，但在质量标准中未规定PH或色谱柱等对有关物质测定结果影响较大，在标准中未明确；供试品或杂质对照品溶液不稳定，未在标准中规定。11、药典格式的质量标准中涉及到的各已知杂质，应在质量标准中明确其通用名称(或化学名称)、化学结构式等相关信息。 质量标准及制定依据 ◆强调与原研多批次样品全面质量对比研究：固体制剂特别关注对溶出度、杂质谱对比等，溶出度注意方法的区分能力、原料药的BCS分类、多种溶出介质等。注射剂对比特别关注原研处方、工艺、PH值、杂质谱、是否含有功能性辅料等。参比制剂选择：参考120号文、80号文、公布的参比制剂目录(截止10月13日已公布了10批目录)等 二、分析方法 ◆ 1、性状：制剂的外形和颜色。 ◆ 2、鉴别方法：化学鉴别法、光谱法、色谱法 二、分析