直接结晶法制备青霉素钠工艺研究.pdf

青霉素是目前生产量最大、应用最广泛的抗生 素，以其疗效高、毒副作用小而广泛使用，并且是半合 成药物的重要原料。目前国内临床普遍使用的青霉素 制剂是青霉素(penicillin G)钠注射盐，而传统的青 霉素钠盐生产是由青霉素钾工业盐经转化为钠盐转 化液再结晶的间接法工艺[1]。曾有人尝试直接生产青 霉素钠盐，但其 280 nm 吸光值指标偏高，不符合药典 要求，所以多年来青素钠盐一直采用间接法生产。如 能由青霉素醋酸丁酯萃取液通过碱化直接结晶青霉 素钠，将使成本大幅度降低，改变目前青霉素生产厂 家经济效益差的局面。 本文研究了不同直通法制备青霉素钠的方法和 原理，认为造成以往直接法生产青霉素钠质量不合格 的原因是纯化与提取工艺不完善，不能有效地去除， 造成 280 nm 吸光值偏高的杂质。而在提取纯化工艺 中引入能有效去除杂质的单元操作，就可以由直接法 得到合格的青霉素钠盐。在直接结晶青霉素钠的新方 法中，超滤被用来去除大分子杂质，同时由于工艺中 采用了超滤单元操作，萃取过程可以不使用破乳剂。 所得青霉素钠盐质量符合药典要求，收率比间接法高 4.68%。 1 实验部分 1. 1 实验仪器与主要材料 Ultra-flo 超滤膜（厦门三达）；纳滤膜（厦门三 达）；UV-190 型分光光度计（日本岛津 ）；WZZ-1 型自 动指示旋光仪（上海物理光学仪器厂）；青霉素发酵液 （河北中润制药公司）；醋酸丁酯 （河北中润制药公 司）；碳酸钠（河北眺山化工厂）；碳酸钾（河北眺山化 工厂）。 1. 2 青霉素钠盐不同工艺 ａ 青霉素滤液经超滤膜提纯后，经二级逆流萃 取制得醋酸丁酯萃取液 （RBA），经活性炭脱色制得 FBA，然后经碳酸钠碱化反萃再加丁醇稀释，制得青霉 素钠稀释液，经减压共沸结晶、丁醇洗涤、乙酸乙酯洗 涤、干燥等工序制得青霉素钠盐。 ｂ 青霉素滤液经超滤膜提纯后，再用纳滤膜浓 缩，经活性炭脱色，然后经碳酸钠碱化反萃再加丁醇 稀释，制得青霉素钠稀释液，经减压共沸结晶、丁醇洗 涤、乙酸乙酯洗涤、干燥等工序制得青霉素钠盐。 ｃ 青霉素滤液经超滤膜提纯后，经二级逆流萃 取制得醋酸丁酯萃取液（RBA），经活性炭脱色，然后经 碳酸钠碱化反萃，再调酸加醋酸丁酯萃取，经碳酸钠 碱化反萃再加丁醇稀释，制得青霉素钠稀释液，经减 压共沸结晶、丁醇洗涤、乙酸乙酯洗涤、干燥等工序制 得青霉素钠盐。 ｄ 青霉素滤液经二级逆流萃取制得醋酸丁酯萃 取液（RBA），经活性炭脱色制得 FBA，然后经碳酸钠碱 化反萃再加丁醇稀释，制得青霉素钠稀释液，经减压 共沸结晶、丁醇洗涤、乙酸乙酯洗涤、干燥等工序制得 青霉素钠盐。 ｅ 青霉素滤液经二级逆流萃取制得醋酸丁酯萃 取液（RBA），经活性炭脱色，然后经碳酸钠碱化反萃， 再调酸加醋酸丁酯萃取，经碳酸钠碱化反萃再加丁醇 稀释，制得青霉素钠稀释液，经减压共沸结晶、丁醇洗 涤、乙酸乙酯洗涤、干燥等工序制得青霉素钠盐。 f 青霉素滤液经二级逆流萃取制得醋酸丁酯萃 取液（RBA），经活性炭脱色制得 FBA，然后经碳酸钾碱 化反萃再加丁醇稀释，制得青霉素钾稀释液，经减压 [收稿日期] 2010-02-04 [作者简介]秦丽艳（1974-），女，工程师，从事药物合成及药 物分析研究工作。 直接结晶法制备青霉素钠工艺研究 （1.石药集团河北中润制药有限公司，河北 石家庄 050041；2.石药集团河北宏源化工有限公司，河北 石家庄 052165） 秦丽艳 1，杨春巧 1，夏俊亭 2，王景娜 2 [摘 要]超滤处理后的青霉素发酵滤液，经提炼萃取和活性炭脱色处理，用碳酸钠反萃后采用减压共沸结晶可直接制得青 霉素钠盐，改变了由钾盐转钠盐的间接法的传统工艺，并对不同直接结晶法工艺进行研究和优化。最佳工艺可使钠盐收率比原间 接法工艺提高 4.01%，其 280 nm 吸光值＜0.05，符合＜0.10 的药典要求。 [关键词]青霉素钠；超滤；碳酸钠；共沸结晶；吸光值 [中图分类号] TQ 465.1 [文献标识码] A [文章编号] 1003-5095(2010）06-0029-03 第 33 卷第 6 期 2010 年 6 月 Vol.33 No.6 Jun . 2010 河 北 化 工·30· 第 6 期 6 批次 药典要求 波长 /nm 1 2 3 4 5 平均 共沸结晶、丁醇洗涤等工序制得青霉素钾盐湿粉、再 经 Na 型阳离子树脂转化制得青霉素钠稀释液，经减 压共沸结晶、丁醇洗涤、乙酸乙酯洗涤、干燥等工序制 得青霉素钠盐[2，3]。 其中 f 工艺为原生产工艺，其他均为直接结晶法 工艺。 1. 3 青霉素钠盐成品质量的检验 吸光值测定：精密称取青霉素钠盐样品，加纯化 水制成每毫升中含青霉素钠盐为 1.80 mg 的溶液，立 即于 264、2