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第九章 奥美拉唑的生产工艺原理 第一节概述 一、奥美拉唑简介 奥美拉唑是一类抗溃 疡质子泵抑制剂 (PPI)， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃 疡、术后溃疡、返流 性食管炎等。 自1997年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。 其它PPI抗溃疡药物 第二节 合成路线及其选择 奥美拉唑合成线路分析： 断开a键 一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲 基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应 (一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成 1、合成路线1 乙氧基黄原酸钾 优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！ 2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！ 反应机理： 3、合成路线3 两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸苯 酯来源困难，大量制备收到限制！ (二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7) 的合成 氧化 硝化 氯化 醚化 ？ 重排 这是目前工业上采用的生产路线！ 合成路线1 反应机理： ？ 重排 合成路线2 （1）这个氧化反应机理是怎样的？ （2）为何其他位置的CH3没有被氧化？ 反应机理： 是Pyridine的Minsci reaction，自由基历 程。先生成N- methoxypyridinium ，然后经过如图反应 历程！ 重排反应收率低， 仅为40%。 被路线1已取代！ (二) 奥美拉唑的合成 所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？ 氧化反应的机理： 过渡态 断开b处 二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基 -2-吡啶甲硫醇反应 两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。 断开C处 三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2- 吡啶基)甲硫基]甲酸反应 7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1 断开d处 四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与 1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应 碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。 第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程 一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生产工艺及其过程 (一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 一勺烩反应 (1)工艺原理 ① 氨基乙酰化的方法有哪些？ ② 氨基进行乙酰化的原因？ ③ 硝酸进行硝化反应的机理？ (2)反应条件与影响因素 ① 乙酰化反应温度控制在