第二节 免疫耐受机制.ppt

免疫耐受;免疫耐受;中枢耐受机制;T细胞;T细胞的分化发育发育过程： 双阴性细胞（DN,CD4-CD8-） ?双阳性细胞（DP，TCR+CD4+CD8+） ?阳性选择（获得MHC限制性） 　 ?和阴性选择（获得自身耐受） 　　 ?成熟的单阳性细胞(CD4T和CD8T细胞）;阳性选择：DP细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/II类分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4的SP细胞；不能结合或高亲和力结合的DP细胞发生凋亡。 阴性选择: 能与DC或M?提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合的SP细胞，发生凋亡；而不能识别自身抗原的SP细胞则发育成熟。;克隆清除;;阳性和阴性选择;;诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原; 除部分内分泌相关蛋白外，其他组织特异性抗原，并不在胸腺及骨髓基质细胞表达，对这些组织特异性自身抗原应答的T及B细胞克隆不被消除，它们发育成熟，输至外周。 某些自身抗原在胸腺和骨髓基质细胞表面表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低，也可导致相应自身应答性T、B细胞逃脱阴性选择。 在外周耐受机制的控制之下，这些自身应答性T、B细胞正常情况下处于克隆无能或克隆不活化状态。但这些自身应答性T及B细胞有致自身免疫病潜在危险。;二、外周耐受;1.克隆清除与免疫忽视（自身抗原）对外周组织特异性自身抗原应答的T细胞及B细胞克隆，在外周免疫器官及组织中，有机会接触自身抗原。 ;;;克隆无能也称为克隆失活（clonal anergy）。淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B细胞膜上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号。否则， T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态，即克隆无能状态。 （第一信号+无第二信号→克隆无能）;自身应答B细胞 外周组织特异抗体浓度适宜时，虽能活化自身应答Ｂ细胞，但Ｔｈ细胞不活化，不能提供Ｂ细胞扩增及分化所需细胞因子，Ｂ细胞呈免疫无能状态。 （外来可溶性抗原-聚体=单体→B细胞不活化→细胞无能及细胞消除） （外来可溶性抗原+B细胞克隆高频突变→自身应答克隆→免疫耐受）; 自然产生Treg细胞+胞间接触 产生TGF-β等细胞因子， 后天诱导→非自然4产生Treg细胞 抑制Th1细胞及CTL功能 （瘤型麻风患者体内呈优势活化的Treg细胞→抑制Th1细胞应答→抑制迟发型变态反应→不能杀菌及抑菌→病情加重） ;4.细胞因子的作用;5.信号转导障碍与免疫耐受;;生理性屏障并非由绝对隔离作用 如妊娠时，仍有少量胎儿细胞进入母体，可使母体产生同种异型MHC分子的抗体。然而胎盘可产生TGF-β、IL-4及IL-10，抑制排斥性免疫应答。 对免疫隔离部位自身抗原的T细胞克隆处于免疫忽视状态。 然而，在临床交感性眼炎情况下，一只眼受外伤时可活化自身应答性T细胞，启动免疫应答，并通过血液循环导致健康眼的免疫损害。