第3章 设计安全无毒化学品的基本原理和方法.ppt

C、液体因通常在皮肤表面上铺展从而有更大的接触面积，故它比固体更容易被皮肤吸收，而且油溶性好的物质通常更容易被皮肤吸收。 D、但油溶性太高而水溶性差的物质也不容易被吸收，这是因为，这样的分子虽然很容易穿越角膜，但却不易再穿过余下的六层细胞膜。 2、分散 分散：是指人体吸收有毒物质后，有毒物质在体内的运动情况。 分散的速度由血流速度和从毛细血管向器官的扩散速度决定; 通常分散速度很快，许多物质吸收后分布于心脏、肝、肾、大脑及其他器官。 物质分散于哪一个器官取决于它的物理化学性质。 例如，油溶性不好的物质不容易侵入大脑，而油溶性好的物质就容易进入大脑。 其他因素：与血浆蛋白的结合程度、在脂肪组织中的聚集等性质。 目标器官： 一种物质通常仅对一个或两个器官有毒性，但该物质在其目标器官中的浓度不一定是最高的。 3、代谢 ? 排泄：人体有区分有营养价值的食物和无营养价值的物质（包括有害物质）的功能。无营养价值的物质会以尽可能大的速度释放出来。 ? 代谢：人体把吸收的物质转化为水溶性更大、更容易排泄的物质的酶催化过程(Biotransformation)。代谢是人体固有的把有潜在的毒性的物质转化为排泄物质的防御机制。 ? 生物活化（Bioactivation）：代谢过程中把无毒的物质转化为有毒的物质。注意!!! 代谢过程：Ⅰ相化学反应、Ⅱ相化学反应。 I、相化学反应 在Ⅰ相化学反应中，陌生化学物质通过氧化、还原和水解等过程转化为极性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，因而更容易排泄。 II、相化学反应 在Ⅱ相化学反应中，内源性化合物如葡萄糖酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基酸与有毒陌生化学物质通过结合反应，生成水溶性更大的物质，从而更有利于排泄。 4、毒性动态学 ? 毒性动态学：有毒化学物质分子与生物分子特定部位的相互作用过程及其引发的生物化学事件和生物物理事件（细胞的正常生物化学功能的破坏）。 ? 不可逆中毒：毒物分子与细胞大分子形成共价键。 ? 可逆中毒：氢键等其它弱化学作用。 (二)、通过分子修饰减少吸收 A、减少肠胃吸收： 增大颗粒度或保持非离子化形式； 增大油溶性，降低水溶性； 设计成分子量500，熔点150?C的物质或处于固态； 调变取代基，使分子在pH2时强离子化； 使用含硫酸根的分子。 B、减少肺吸收： 降低挥发性，高沸点，低蒸气压； 低水溶性，高油溶性，高熔点，大颗粒度。 C、减少皮肤吸收： 尽可能使用固体物质； 增大极性或水溶性，降低油溶性； 增大颗粒度或分子量。 (三)、了解机理后设计更安全的化学品 A、含有亲电试剂物质的毒性机理 亲电性物质或代谢后形成的亲电性物质都会与生物细胞大分子如DNA、RNA、酶、蛋白质等中的亲核部分（巯基、硫原子、氨基等）发生共价相互结合而中毒，导致癌症、肝、血液、肾、生殖和发育系统中毒等。 哺乳动物的自我防御系统：分泌“自我牺牲”的亲核试剂，主要是各种转化酶（主要位于肝等器官）。 这种不可逆的共价相互作用会严重影响细胞大分子的功能，可引发多种毒性效果，包括癌症、肝中毒、血液中毒、肾中毒、生殖系统中毒、发育系统中毒等。 亲电物质的致毒过程 亲电化学物质 ???? 非亲电化学物质 ?? 代谢 亲电化学物质 与自然防御系统提供的亲核物质作用 ?? 非毒性、水溶性物质 ?? 排泄 ???? 与非“牺牲性”亲核大分子作用 ?? 中毒 ? ——??—————————— ? 一些商用化学物质的亲核反应及相应毒效 亲电试剂 一般结构 亲核反应 毒效 卤化烃 R－X X＝Cl, Br, I, F 取代反应 癌症 ?,?-不饱和羰基化合物及相关化合物 C=C－C=O C≡C－C=O C=C－C≡N C=C－S－ Michael加成反应 癌症，变种，肝、肾、血液、神经中毒等 ?-二酮 R1COCH2CH2COR2 生成Schift碱 神经中毒 环氧化合物 加成反应 变种，睾丸损伤 异氰酸酯 －N＝C＝O －N＝C＝S 加成反应 癌症，变种，免疫系统中都 * 第三章 安全无毒化学品的设计 3.1 设计安全无毒化学品的一般规则 3.2 设计安全有效化学品的方法 3.1 设计安全无毒化学品的一般原则 避免化学品有害的两种方法： 1：使其不能进入机体—“外部”效应； 2：要求它对机体内正常的生物化学和生理 过程不产生有害的影响—“内部”效应。 一、“外部”效应原则—减少接触的可能性 主要是指通过分子设计，改善分子在环境中的分布、人和其他生物机体对它的吸收性质等重要物理化学性质，从而减少它的有害