第六章四环类抗生素.ppt

* 4、形成螯合物： （1）与很多高价金属离子（ⅡA ，ⅢB）形成螯合物。螯合物的位置是二酮系统。螯合物的稳定性次序为：Fe 3+ Al 3+ Ca 2+ Co 2+ Mn 2+ Mg 2+ ，其中以Ca―Mg复盐溶解度较低。 –钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐 –铁离子形成红色络合物 –铝离子形成黄色络合物 * 四环素与钙离子的络合物 黄色络合物：沉积在骨骼和牙齿上 小儿和孕妇：应慎用或禁用 –小儿 牙齿变黄色 –孕妇 产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制 * （2） Ca―Mg复盐在醇（低级醇）中的溶解度。随着CaCl2浓度的增加而增加，而其盐酸盐则随CaCl2浓度的增加而减少。这是由碱制备盐酸盐的最佳方法. 2酮系统为酸性基团，沉淀应在pH8.5～9.0中进行。这是提取的重要依据之一； （3）四环素能与尿素形成等当量复合物。属四环素的特异性反应。 * 5、荧光反应： 四环素类抗生素在紫外光下都能产生荧光。这个性质可用于纸上层析和薄层层析中的斑点显色; 6、氧化降解： 接触氧化剂，会被氧化成低碳链化合物。久贮颜色更深。 * 第三节 四环类抗生素发酵技术 * 一、生产菌种 1、金色链霉菌 2、育种 * * 二、种子制备及其控制要点 * 1、孢子制备 斜面培养基：麸皮5％，硫酸镁0.03％，磷酸氢钾0.02％，磷酸氢氨0.05％，琼脂2％。 金色链霉菌在保存和繁殖过程中容易发生变异。 * 成分 种子 发酵 玉米淀粉 4.0 6.5 玉米粉 ――――――― 2.0 花生饼粉 2.0 2.6 蛋白胨 0.5 0.5 氯化镁 0.025 0.03 硫酸铵 0.3 0.6 錄化钠 0.2 0.35 碳酸钙 0.4 0.5 玉米浆 ――――――― 1.0 酵母粉 0.6 0.3 磷酸二氢钾 0.0025 0.008 油 0.3 0.25 淀粉酶 0.0025 0.03 * 2、种子制备 培养基：淀粉、蛋白胨、花生饼粉。30-32℃培养24-27h。 通气和搅拌对种子生长有很大的影响。 * 三、影响发酵的因素及工艺控制要点 1、培养基 C源：淀粉、可溶性淀粉、葡萄糖、糖蜜及其油脂。也可用玉米淀粉。 N源：花生饼粉、黄豆饼粉、棉籽饼粉、硫酸铵、尿素等。 抑氯剂。 无机盐：磷酸盐最重要。 铁离子的影响： 消泡剂 培养基的灭菌质量。 * 2、培养条件的影响 1、温度：32℃ 2、pH：菌体生长6.0-6.8，四环素合成最适5.8-6.0。 3、溶氧的影响。 4、二氧化碳的影响。2-8mL/100mL,适合四环素的合成。 * 第三节、四环类抗生素提取精制 一、原理：结合结构式进行分析. 二、过程： * 方法： 1、沉淀法： 利用在等电点溶解度最低的特点进行沉淀； 利用形成Ca--Mg复盐沉淀。 2、溶媒萃取法：在碱性下与一些长链季胺碱形成复盐，难溶于水，而易溶于溶媒中，即所谓带溶剂提取法。 如：氯代烷基三甲胺RN(CH3)3Cl， R=8~22个C原子；另一类带溶剂是吡啶盐具下列结构， R=8~18个C原子。溶媒有丁醇、戊醇、甲基异丁酮、BA、醋酸戊酯等。 3、离子交换法：基于在酸性下呈一价阳离子，可用磺酸基树脂提取。在碱性下洗脱（NH3.H2O）。（酸性下洗脱困难） 4、精制：四环素利用其能与尿素形成特异性反应的复盐得以精制。其余品种可利用重结晶或重萃取而得以精制。 * * 三、四环素提取方法及过程：酸化及预处理原理 若先加ZnSO4，则与草酸反应，当加入黄血盐，草酸锌需先解离后才能与黄血盐反应,这样就要较长时间。 亚铁氰化锌钾有吸附作用，可吸附发酵液中的蛋白质（白色胶状物）和微细颗粒。 * 思考题 1、四环类抗生素的抗菌谱。 2、四环类抗生素的抗菌作用机理。 3、四环类抗生素的化学性质。 生物制药工艺学 周口师范学院 * 第6章 四环类抗生素 Tetracycline Antibiotics * 第一节概述 * 一、简介 定义： 一类具有并四苯结构的广谱抗生素。 由放线菌产生的一类抗生素 （金霉素、土霉素、四环素、地美环素、美他环素等）基本骨架为并四苯。 * ? 碳 核： ? 氢化并四苯（四环） 基本结构： ? H 4 5 1 7 6 10 11 12 可变部分 * 1四环素：C22H24N2O8； R=R2=H, R1=CH3 2土霉素：C22H24N2O9； R=H, R1=CH3, R2=OH 3金霉素：C22H2