抗肿瘤药物临床试验终点.ppt

抗肿瘤药物 临床试验终点 Vango 18-Jan-2018 目录 概述 临床试验常见终点 临床试验设计考虑 结语 01 02 03 04 概述 01 1 2 3 4 5 临床试验终点服务于不同的研究目的。 在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。 后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。 在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点支持该药物的上市申请。 这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。 此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。 如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（SFDA）可将该药物从市场中撤出。 为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。 主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。 仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 概述 临床试验常见终点 02 关于临床试验终点的一般性考虑 临床试验终点 总生存期(OS) 标题 文字 基于 症状评价 无病生存期（DFS） 基于 肿瘤测量的终点 标题 文字 客观缓解率（ORR） 完全缓解(CR) 疾病进展时间(TTP) 无进展生存期(PFS) 标题 文字 治疗失败时间（TTF） 3 4 1 6 2 5 （一） 总生存期 关于临床试验终点的一般性考虑 这些终点包括无病生存期（DFS）、客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS)和治疗失败时间（TTF）。 所有时间依赖性终点的数据收集和处理均基于间接的评价、计算或估算（如肿瘤的测量）。 当选择基于肿瘤测量的临床试验终点时，应针对该终点在抗肿瘤药物临床获益评价中的不确定性和偏倚进行评估。 在不同的肿瘤试验中，研究者对肿瘤测量的精确性相差甚远。 如果肿瘤没有明确边界（例如恶性间皮瘤、胰腺癌和脑瘤），使用肿瘤测量方法获得的缓解率可能是不精确的。 药物上市申请时如果采用基于肿瘤测量的临床试验终点作为有效性的唯一证据，那么通常应提供来自第二个试验得到的确凿证据。 如果主要研究终点是选择基于肿瘤测量的终点指标（如PFS或ORR），通常应由对研究治疗分配处于盲态的独立终点审查委员会验证该终点指标的评价。 如果试验本身未设盲时，这种由独立的第三方进行的盲态下的测量特别重要。 SFDA可能会抽查部分资料进行监察以核实独立终点审查委员会的审阅程序。 当随机研究采用盲法（除非发生不良事件使得研究实际上已被揭盲）或者在大型随机研究中效应值是稳健的，并且敏感性分析证明未发现观察者的偏倚（尤其是针对DFS），基于肿瘤测量的终点指标评价（尤其是PFS或DFS）可不需要进行集中独立审核。 关于临床试验终点的一般性考虑 (二) 基 于 肿 瘤 测 量 的 临 床 试 验 终 点 无病生存期(DFS)通常定义为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。 该终点最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究。 如果某些疾病（例如血液肿瘤）在大部分患者化疗后达到完全缓解时，DFS也可以作为一个重要终点。 尽管在大多数辅助治疗的情况下，总生存期仍然是一个传统的终点指标，但是当生存期延长而使得选择生存期为临床试验终点不现实的时候，DFS可以作为一个重要的终点指标。 目前DFS已经成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础。 无疾病生存期可以是临床获益的替代终点或者可以为临床获益提供直接证据。 这一决定取决于疗效大小、风险-效益关系以及疾病情况。 关于临床试验终点的一般性考虑 无病生存期 关于临床试验终点的一般性考虑 无病生存期 如果在各研究组中长期随访的频率不一致或是因为药物毒性而产生的非随机脱落，将会产生偏倚。 某些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事件，并删失了非癌症死亡病例，这种方法可能在判断死亡原因时产生偏倚。 任何删失患者的方法（无论是针对死亡还是末次随访）都会认为被删失的患者与未被删失的患者具有相同的复发风险。 无病生存期的定义可能比较复杂，尤其是当死亡发生而没有预先对肿瘤进展情况进行记录时。 这些事件可记录为疾病复发，或作为删失的事件。 尽管所有关于死亡的统计分析方法均有一定的局限性，但将所有原因导致的死亡均认为是由疾病复发所致可