【2017年整理】提高药物蛋白在消化道吸收率方法.doc

PAGE 1 目录 一、降解原因………………………………………………2 1.1胞饮作用………………………………………………2 1.2胃蛋白酶（胃液）…………………………………… 2 1.3胰蛋白酶和糜蛋白酶（胰液）……………………… 2 1.4肽酶……………………………………………………2 1.5胃肠道黏膜的低渗透性………………………………3 1.6首过效应和吸收部位…………………………………3 二、解决办法………………………………………………4 2.1结构设计………………………………………………4 2.1.1化学修饰和前体药物……………………………4 2.1.2 巨分子轭合………………………………………4 2.2配方设计………………………………………………4 2.2.1吸收促进剂………………………………………4 2.2.2 酶抑制剂和黏膜吸附剂…………………………5 2.3剂型设计………………………………………………5 2.3.1 微球和毫微球……………………………………5 2.3.2 脂质粒和纳米粒…………………………………5 2.3.3 微囊和微乳………………………………………6 参考文献……………………………………………………6 降解原因 根据消化道的生理结构，该药物蛋白质的生物活性在消化道可能在胞饮作用的过程中被破坏，使得蛋白质降解的原因有胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、肽酶的酶解作用以及一些胃肠生理结构导致。 1.1 胞饮作用 胞饮作用并非在肠道中的主要吸收形式，大一些大分子物质（如多肽、蛋白质、大颗粒），在肠上皮细胞和派伊尔淋巴集结区域被认为是通过这种方式进入人体内的。然而，在肠上皮细胞处，大分子在被吸收的同时也被大量的降解，同时与肠有关的淋巴组织发挥其免疫应答，这也成为多肽吸收的一个障碍。伊尔淋巴集结处于人体的回肠阶段，它允许大分子进入淋巴系统。这条吸收途径为经口服却易在胃肠道中破坏的大分子药物的处方设计提供了参考。 1.2 胃蛋白酶（胃液） 蛋白质的消化从胃中开始。胃腺分泌的胃液（pH值约为0.9-1.5.）中含有胃蛋白酶原，胃蛋白酶是胃中仅有的蛋白水解酶。胃液中的胃蛋白酶在胃液的酸性条件下特异性较低地水解各种水溶性蛋白质，产物为多肽、寡肽和少量氨基酸。 1.3 胰蛋白酶和糜蛋白酶（胰液） 胰腺分泌的胰液中含有蛋白酶，可分为内肽酶与外肽酶两类。胰蛋白酶和糜蛋白酶（胰凝乳蛋白酶）属于内肽酶，它们以不具活性的酶原形式存在，经肠致活酶、活性胰蛋白酶、酸及组织液等激活后，可水解蛋白质肽链内的一些肽键。外肽酶主要是羧肽酶A和羧肽酶B。羧肽酶A水解羧基末端为各种中性氨基酸残基的肽键，羧肽酶B主要水解羧基末端为赖氨酸、精氨酸等碱性氨基酸残基的肽键。它们水解的产物是氨基酸和一些寡肽。 1.4 肽酶 肽酶通常被俗称为蛋白水解酶。(肽酶与蛋白酶的区别是：蛋白酶将蛋白质水解为多肽，而肽酶将蛋白质水解为氨基酸。)肽酶是一种能够水解肽链的酶。他们是所有生物存活所必需的一种酶，而且在所有蛋白质的编码中，编码肽酶的基因占了2%。在对500个人的肽酶的调查中发现，有14%的的肽酶可以作为药物的靶点。肽酶在许多生物过程中扮演重要的角色，包括消化食物蛋白、胞内蛋白循环、凝血级联系统、抗原提呈作用及活化各种蛋白质，包括酶、肽类激素及神经递质等。 1.5胃肠道黏膜的低渗透性 肠粘膜的平均孔径约为4，只有氨基酸、二肽和三肽能穿过肠壁，而大部分多肽分子量较大、脂溶性差，因此不利于透过生物膜进入血循环。还有人提出多肽在穿透肠粘膜过程中的氧化代谢作用，以及结合在肠粘膜上的化合物对其吸收也有一定影响。 1.6首过效应和吸收部位 肝脏是最重要的药物代谢器官，肠道的刷状缘、肠内皮细胞溶酶体也同样参与首过效应 胆汁内容物也有一定的作用，包括氧化、脱烷基化、水解还原等。胃肠道表面粘液层和不流动水层的机械屏障作用也是不利因素。另外多肽本身的化学和构象不稳定问题也不可忽视。 解决办法 为了提高该药物蛋白的吸收率，可以从结构设计、配方设计和剂型设计三方面着手。 2.1结构设计 2.1.1化学修饰和前体药物 大多数肽类药物都具有较强的亲水性，不利于通过胃肠道粘膜，化学修饰可使多肽变性，但仅对十个氨基酸以下的多肽有效，如将多肽与VB12连接，通过受体介导吸收；或用脂肪酸修饰多肽，提高脂溶性，从而增加肽类与 Caco- 2 细胞（上皮细胞）的结合，提高口服吸收速率和生物利用度。Nicholas等在促甲状腺素释放激素（TRH）和促性腺激素释放激素 （