肿瘤学分子机制肿瘤发生的分子机制教学课件.ppt

中山大学肿瘤医院 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER 中山大学肿瘤医院 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER 肿瘤发生的分子机制 多病因 多基因 多通路 多阶段 肿瘤发生―― 四多！ 多病因： 外在因素：内在因素：遗传因素：免疫因素： 外在因素 化学因素 物理因素 生物因素等 激素水平，代谢功能异常--- 乳腺癌――雌激素↑ 前列腺癌――雄激素↑ 饮食结构不合理、营养失调--- 结肠癌、直肠癌、胆囊癌。 内在因素： 遗传因素： 单基因遗传--- 1）常染色体显性遗传---如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等。 2）常染色体隐性遗传---如 Bloom综合征 ； 多基因遗传--- 3）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。 免疫因素： 肿瘤抗原： 肿瘤免疫效应： 免疫监视： 　　 多基因---肿瘤发生的相关基因 癌基因(Oncogene)：又称转化基因。 是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在 一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。 存在于病毒内的—病毒癌基因 存在于细胞内的—细胞癌基因 非活化状态的细胞癌基因---原癌基因 生长因子：血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等； 生长因子受体： 非受体蛋白激酶： RAS基因产物：包括H-RAS\K-RAS\N-RAS基因编码产物具有GTP酶活性，参与生物信息的跨膜传递，启动细胞分裂。 核蛋白：对生长因子传导的信息及细胞生长和增殖进行调控。 原癌基因(Proto-Oncogene)分类： 激活方式有： 点突变：基因结构发生改变，产生具有异常功能的癌蛋白； 染色体易位：慢粒（t9.22）；M3(t15.17)等； 基因扩增：基因结构未变，DNA的过度复制，调节水平改变； 如：乳腺癌的HER-2基因扩增 启动子插入诱变 ： 原癌基因的激活 抑癌基因（tumor suppressor gene） 抑癌基因: 正常细胞内存在的编码，具有抑制细胞生长的基因序列。这类基因的缺失或失活，细胞增殖失控。 常见的抑癌基因有： RB1---功能是调节细胞周期,由G1期进入S期。 失活—使受累细胞处于G1期，与视网膜母细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌有关。 TP53---TP53基因失活DNA修复功能受损、细胞不能进入凋亡状态，细胞发生恶性变。 结肠腺瘤样息肉病基因(APC): P16基因：对细胞周期起负调控作用，与恶性黑色素瘤有关。 PTEN基因：失活与胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌等有关。 脆性组氨酸三联体基因（FHIT）:具有调控细胞周期和诱导凋亡作用。其失活与肺癌、浸润性乳腺癌。 主要抑癌基因和相关人类肿瘤 亚细胞定位 基因 功能 相关肿瘤 细胞表面 TGF- β 生长抑制 结肠癌 E-cadherin 细胞粘附 胃癌、乳腺癌 粘膜下 NF-1 抑制ras信号传递 神经鞘瘤 细胞核 RB1 调节细胞周期 肾母、乳腺癌 P53 调节细胞周期和凋亡 大多数肿瘤 WT-1 核转录 肾母细胞瘤 P-16 抑制CDK 胰腺癌、食管癌 原癌基因、抑癌基因调控细胞增殖 其他与肿瘤发生的相关基因 错配修复基因(mismatch reapair MMR)： 识别、切断、修复功能---保证DNA复制的精确性、遗传内部的完整性和稳定性。 DNA受打击发生序列变化，需要修复； MMR缺失，，，，肿瘤发生。 凋亡调控基因（apoptosis）:凋亡调控基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。 正常情况下Bcl-2、Bax在细胞内保持平衡。 增多 Bcl-2蛋白――――抑制凋亡―