肿瘤发生的分子机制.ppt

肿瘤发生的分子机制

;多病因

多基因

多通路

多阶段

;

;外在因素

;激素水平，代谢功能异常---

乳腺癌――雌激素↑

前列腺癌――雄激素↑

饮食构造不合理、营养失调---

结肠癌、直肠癌、胆囊癌。;遗传原因：;

;多基因---肿瘤发生的有关基因;生长因子：血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等；

生长因子受体：

非受体蛋白激酶：

RAS基因产物：包括H-RAS\K-RAS\N-RAS基因编码产物具有GTP酶活性，参与生物信息的跨膜传递，启动细胞分裂。

核蛋白：对生长因子传导的信息及细胞生长和增殖进行调控。

;激活方式有：

点突变：基因构造发生变化，产生具有异常功能的癌蛋白；

染色体易位：慢粒（t9.22）；M3(t15.17)等；

基因扩增：基因构造未变，DNA的过度复制，调整水平变化；

如：乳腺癌的HER-2基因扩增

启动子插入诱变：;抑癌基因（tumorsuppressorgene）;TP53---TP53基因失活DNA修复功能受损、细胞不能进入凋亡状态，细胞发生恶性变。

结肠腺瘤样息肉病基因(APC):

P16基因：对细胞周期起负调控作用，与恶性黑色素瘤有关。

PTEN基因：失活与胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌等有关。

脆性组氨酸三联体基因（FHIT）:具有调控细胞周期和诱导凋亡作用。其失活与肺癌、浸润性乳腺癌。;重要抑癌基因和有关人类肿瘤;;其他与肿瘤发生的有关基因;凋亡调控基因（apoptosis）:凋亡调控基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。

正常状况下Bcl-2、Bax在细胞内保持平衡。

增多

Bcl-2蛋白――――克制凋亡――细胞长期存活

Bax蛋白――――增进凋亡――细胞进入凋亡

增多;

代谢酶类基因：与某些肿瘤的发生有一定关系。

细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽硫转移酶等；

;多通路---细胞信号转导通路;

MAPK通路：丝裂原活化蛋白激酶:是一类细胞内广泛分布的丝氨酸/苏氨酸激酶，与细胞生长分化凋亡等亲密有关。该通路可由生长因子、激素、细胞因子应激等多种方式激活。

PI3-K(磷脂酰肌醇-3-激酶)信号通路：参与细胞生长、增殖、黏附、分化等多种重要功能。

TNF受体介导通路：

;

TGF-B受体介导的通路：TGF-b受体属于跨膜蛋白、对许多细胞的生长、分化具有调整作用。

整合素转导通路：也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转移等过程关系亲密。

Wnt转导通路：

JAK-STAT信号转导通路：;细胞信号转导通路异常与肿瘤

配体：“自我刺激”，如：SIS原癌基因的编码产物与血小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。

受体：

细胞内信号通路的变化：

RAS:与肿瘤细胞生长失控关系最亲密的通路。

(RASRAFMEKMAPK)

PI3K:（PI3-KAKTNF-kB和下游蛋白）

JAK-STAT:（JAK2-V617F）;细胞内信号通路的变化：

NF-kB：具有明显克制细胞凋亡的功能，若被激活，凋亡受阻，，，，乳癌、淋巴瘤

Wnt：-Catenin是Wnt通路关键蛋白，其基因突变导致

-Catenin无法磷酸化和乏素化降解，汇集并激活有关癌基因

（c-myc、CyclinD1）等，，，

（90%结肠癌）;多阶段---;小结：;肿瘤的生物学行为–

肿瘤细胞生长动力学、

肿瘤血管生成、

肿瘤的异质性、

肿瘤的侵袭及转移

;肿瘤细胞生长动力学：

倍增时间：肿瘤细胞数增长一倍所需时间。

肿瘤细胞生长分数：处在增殖状态（S期和G2期）的细胞比例。

肿瘤细胞的生成与丢失：;