神经退行性疾病的特点.ppt

常用制剂 卡比多巴与L-DOPA的复方制剂 心宁美（卡左双多巴，1:4～1:10） 苄丝肼与L-PODA的复方制剂 美多巴（多巴丝肼， 1:4 ） MAO-B 抑制剂司来吉兰（selegiline) MAO-B主要分布于黑质-纹状体，降解DA 自由基清除剂，延迟神经元变性和PD发展 可影响疗效 盐酸司来吉兰片，停止右手的震颤。 * 中枢神经退行性疾病 发病机制 神经兴奋毒性假说 神经细胞死亡假说 氧化应激：氧自由基过多 * 典型临床症状是静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调。 * ，多在病程后期出现做重复动作时，幅度和速度均逐渐减弱。多汗、动作困难吃力、缓慢 * 进行性变性引起 假说1：黑质-纹状体DA-Ach * 黑质 多巴胺能神经元 发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。 尾核 胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。 正常：两种递质平衡状态，共同调节运动机能。 黑质-纹状体多巴胺能神经通路病变, 使纹状体内缺乏多巴胺 * (多巴脱羧酶) 左旋多巴（Levodopa, L-dopa) * 吩噻嗪类等 * 机制：L-DOPA 在外周和中枢脱羧成DA，刺激胃肠道的D2 受体；兴奋延髓呕吐中枢的D2 受体 机制：外周DA 作用于交感神经末梢，反馈抑制交感神经末梢释放NA；作用于血管壁的DA受体，舒张血管 运动障碍，也称为运动过多症。服药两年以上者发生率可达90%. 机制：大量L-DOPA使多巴胺受体过度兴奋，出现不自主运动 ”：服药3~5年，40%~80%病人出现症状快速波动，“开”时多动不安，“关”时出现严重的PD症状。机制：PD的发展导致多巴胺的储存能力下降 早期反应 胃肠道反应：80％患者治疗初期产生胃肠道反应，偶见出血和穿孔。 心血管反应：30%患者出现体位性低血压 2. 长期反应 （1）精神症状：精神错乱，幻视等。 （2）不自主异常运动 （3） On-off response “开-关反应 * 合用能更快达到左旋多巴的有效治疗浓度。 卡左多双巴控释片＝卡比多巴＋左旋多巴 * 选择性中枢单胺氧化酶B抑制剂 消除“开关反应” * 托卡朋(tolcapone)肝毒性严重用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降及出现“开-关”现象的辅助治疗 * 治疗帕金森病的疗效与L-dopa相似，但 增强多巴胺的作用 * 促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放多巴胺 疗效优于抗胆碱药，作为辅助治疗药物。几个月后70～80%患者 * 对中枢纹状体胆碱受体有阻断作用，外周抗胆碱作用较弱，所以不良反应轻（外周抗胆碱作用仅为阿托品的1/10~1/2。仍有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副反应） 总的疗效不及左旋多巴、金刚烷胺。主要用于轻症及不能耐受左旋多巴的病人，常与左旋多巴合用。 * 他克林，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏 脑重减轻，可有、脑沟回增宽和脑室扩充。SP和NET大量出现于大脑皮层中，是诊断AD的两个主要依据。 　　（1）大脑皮质、海马、某些皮层下核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中有大量的SP形成。SP的中心是β淀粉样蛋白前体的一个片断。正常老人脑内也可出现SP，但数量比AD质患者明显为少。 　　（2）大脑皮质、海马及皮质下神经元存在大量NFT。NFT由双股螺旋丝构成的。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。  * M受体激动剂 改善脑循环药 第二十章 治疗神经退行性疾病药物 第四篇 中枢神经系统药理学 中枢神经退行性疾病 是一组以脑组织不同区域神经元慢性、进行性变性和缺失而产生疾病的总称 帕金森病 Parkinson’s disease,PD 阿尔茨海默病 Alzheimer’s disease, AD 亨廷顿氏舞蹈病 Huntington’s disease,HD 　　　病情特点 中枢神经元退行性变、缺失 蛋白质异常聚集物 PD：α-synuclein AD：tau ALS：SOD 帕金森综合征(Parkinson’s disease, PD) 又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经退行性疾病。 英国人J. Parkinson于1817年首先描述而得名。 　Clinical symptoms 静止性震颤：口唇、舌和头部 肌强直：四肢铅管样强直 　　　　　面具状脸 运动迟缓?： 拖曳“慌张步态” 　　　　　　“小写症” 植物神经功能障碍：油脂脸、垂涎 　　　　　　　　　　大小便困难 病理学特征 黑质致密带多巴胺神经元缺失 纹状体神经末梢退行性病变 + － * DA DA ACh ACh 正常人 帕金森病人 治疗过