治疗糖尿病药物综述.doc

糖尿病治疗药物综述现代医学认为，糖尿病是一组由于胰岛素绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低而引起的全身性疾病。临床早期可无症状，典型者有多饮、多食、多尿、疲乏、消瘦等症候群，50～70岁为患病高峰。糖尿病一般分为胰岛素依赖型(Ⅰ型，IDDM)和非胰岛素依赖型(Ⅱ型，NIDDM)两类，其Ⅱ型糖尿病占80%以上。随着人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。1997年报告，1995年全世界有糖尿病患者1.25亿，预测2025年将猛增至2.29亿，在数量急剧增加的糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病占患者总数的95％以上。糖尿病若没有及时诊断、正规治疗可引起多种慢性并发症。常见并发症有急性感染、肺结核、动脉粥样硬化、肾和视网膜等微血管病变、神经病变等。据统计，一半以上的糖尿病患者并发神经病变；约有30%的糖尿病患者并发增生性视网膜病，其中每年有1.2%可能发展到失明；30%～40%的Ⅰ型糖尿病患者和15%～20%的Ⅱ型糖尿病患者并发糖尿病肾病(DN)，可由最初出现蛋白尿发展到高血压、肾病综合征，最终导致肾衰和死亡，DN的3年生存率仅为53%。糖尿病成为继心血管疾病、癌症之后发病率和死亡率最高的第三大疾病。鉴于糖尿病的巨大危害，寻找筛选治疗糖尿病及其并发症的有效药物已成为当今医药学界竞相研究的热点，现就这方面的研究进展综述如下。 降糖药1　Ⅰ型糖尿病的药物治疗　　Ⅰ型糖尿病是病毒感染对有遗传倾向的人通过免疫机制引起胰岛β细胞的异常反应，致使胰岛开始破坏至完全丧失功能。约5%的糖尿病为Ⅰ型。发病时，即把胰岛素给绝大部分的IDDM患者，以获得正常的血糖水平。目前临床应用的胰岛素有人胰岛素和动物胰岛素两种，胰岛素的给药方式目前最常用的是皮下注射。由于给药剂量准确性问题的困扰，喷射注射器、鼻吸剂、透皮吸收和直肠给药尚未成功。经吸入器的肺部给药和通过口服微囊给药正在积极研究中。植入式胰岛素泵、人工内分泌胰腺也正在研究中。目前正在利用生物遗传工程技术，通过DNA转染制造具有葡萄糖感受能力以及胰岛素分泌功能的细胞，如果成功将可治愈Ⅰ型糖尿病。1．1速效胰岛素 Insulin Lispro 由lilly公司1996年研制，其是将胰岛素第28，29位上的赖氨酸和脯氨酸位置颠倒的胰岛素类似物。它能快速起效，且可以在饭前15min内注射，而老一代产品需在饭前30-60min给药。Novo nordisk公司最近注册的天冬胰岛素（Insulin Aspart）也是模拟胰岛素饭后迅速起效的短效胰岛素产品。1．2长效胰岛素 普通长效胰岛素制剂皆为结晶悬液，结晶易吸引巨噬细胞并被其吞噬，导致胰岛素每天的作用变化较大。新长效胰岛素制剂注入机体后，在血流中与白蛋白结合，从而延长其活性。随着在血流及靶组织中与白蛋白再结合，进一步延长作用时间，但与胰岛素受体的亲和力远大于白蛋白。由于与白蛋白结合，防止了抗体的形成，不会被免疫系统当作异物，因此作用平稳［3］HMR公司最近获准注册其长效胰岛素类似物甘精胰岛素（Insulin Glargine）2000年上市, 该药的氨基酸序列与人胰岛素有3 个不同，这一变化改变了其从皮下组织到血液的释放速度，因此每天只需给药1次，保证在24h内持续释药而无峰值变化。Novo nordisk公司开发的长效类似物nn304可使患者在睡前使用较大剂量而不致引起夜间低血糖及早晨醒来血糖较低。目前处于Ⅱ期临床阶段。该公司又将nn304与速效胰岛素混合，开发一种复合型可溶性/ 晶体胰岛素产品novomix正在做Ⅲ期临床，它能快速起效并且疗效持久。2　Ⅱ型糖尿病的药物治疗　　Ⅱ型糖尿病少数是胰岛β细胞直接受损，使胰岛素分泌减少，多数是上述因素造成体内肌肉、肝、脂肪组织对胰岛素敏感性降低，对葡萄糖摄取减少。大多数糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病。目前临床治疗NIDDM的药物主要分为：磺脲类、双胍类、格列奈类、格列酮类、肾上腺受体激动剂等，具体分述如下：2.1　磺脲类降糖药物　此类药物在胰岛β细胞膜上与特异性受体结合后，可促进细胞钙离子内流，抑制磷酸二酯酶活性，使细胞内cAMP水平升高，从而刺激胰岛素的释放；增加胰岛β细胞对刺激物的敏感性，并能使肝糖原合成增多，分解减少，通过对靶细胞受体或受体后的作用，使周围组织对胰岛素的敏感性增强，对葡萄糖摄取增多。　　按其问世先后分为两代，第一代包括甲苯磺丁脲和氯磺丙脲；第二代有格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达)和格列喹酮(糖适平)等。第二代有作用强、剂量小、副作用少、失效率低等特点，其中格列本脲作用最强，应注意降糖反应，老年患者应慎用。格列齐特作用温和，有减弱血小板聚集的作用，很少发生高胰岛素血症；有研究认为，该药还有抗氧化防止动脉硬化的作用，