手性有机小分子催化的不对称合成反应.ppt

手性有机小分子催化的不对称合成反应 手性药物的发展 不对称合成技术的发展 有机小分子催化不对称催化反应 展望 手性药物的悲剧 手性药物的发展 美国1993年至1996年的统计，手性药物的销售额每年以6．6％的速度增长，而消旋体药物每年以29．5％的速度递减； 据统计，1994年手性药物的销售额为452亿美元，到2002年已超过1500亿美元； 世界上市销售的药物总数为1850种，天然及半合成药物523种，其中手性药物为517种；合成药物1327种，其中手性药物528种。 抗禽流感药物 达 菲 （Oseltamivir，奥司他韦） 手性药物的合成方法 从手性源出发（手性合成子或助剂）：天然?－氨基酸， ?－羟基酸等； 依那普利，卡托普利等 消旋体的拆分：经典成盐拆分、包结拆分、酶法拆分等； (S)-酮洛芬， (R)-沙丁胺醇 ，（R)-奥美拉唑镁 不对称合成：手性催化剂催化、酶法催化 L-多巴(L-dopa) ，西司他丁(cilastatin) 手性合成技术比较 手性拆分仍然是相对快捷合成手性化合物的方法； 生物技术的选择性好，但产物的浓度通常是重要的制约因素； 手性助剂的合成方法会逐渐失去竞争优势； 手性催化技术逐渐成为开发的主流。 手性催化剂 金属配合物催化剂 优点：催化活性好，立体控制选择性高 缺点：需要贵重金属、配体成本高、催化剂对空气和水汽敏感、回收利用困难、产物中残留金属的毒性问题等。 有机催化剂 优点：催化条件简单、易于回收利用 缺点：催化活性和选择性有待提高 脯氨酸催化的Aldol反应 脯氨酸衍生物 Mannich反应 ?-氨基化反应 ?－氧化反应 Through Iminium strategy Works in my group: Asymmetric Direct Vinylogous Michael Addition Transitional State [3 + 2] dipolar cycloaddition Primary amine as iminium catalyst 小结 脯氨酸及其衍生物是优良的有机催化剂，已在直接Aldol反应、Mannich反应、 ?-氨基化反应、 ?-氧化反应以及Michael加成等反应中取得了很好的对映选择性； 开辟了简便合成手性?－氨基酸、1，2－二胺、1，2－二醇，1，2－氨基醇、?－氨基酮等重要的手性化合物的方法 反应途径：烯胺历程和亚胺盐历程 羟基、酚羟基等作为Br?nsted酸催化的反应 Hetero Diels-Alder Reaction X-ray structure of catalyst -PhCHO complex Asymmetric Baylis-Hillman Reaction Asymmetric Aza-Baylis-Hillman Reaction Chiral Br?nsted Acid-Catalyzed Direct Mannich Reactions Enantioselective Organocatalytic Reductive Amination Thiourea and Urea作为氢键活化的反应 Jacobsen’s Thiourea catalysts Asymmetric Michael Addition Catalytic Enantioselective Friedel–Crafts Reaction Kinetic Resolution Construction of Quaternary Carbon Stereocenter Computational calculation of the possible active intermediates 总结与展望 双活化有机催化剂已经初露头角，双活化催化具有催化剂用量较少、催化反应适用范围广泛、催化剂稳定和无毒等优点； 有关双活化催化剂的设计、合成和筛选必然会在不远的将来成为热点课题。 Reviews Chen, W.; Chen, Y.-C. et al, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1818. Xie, J.-W.; Chen, Y.-C. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, accepted. Hine和Kelly催化剂的氢键模式 Entry Solvent Dielectric constant Rate（k） Relative rate 1 THF-d8 7.6 1.0×10-5 1 2 Benzene- d6 2.3 1.3×10-5 1.3 3 Acetonitrile-d3 37.5 3.0×10-5