【微生物工程】第九章抗生素发酵工艺.ppt

第九章　抗生素发酵生产工艺 1.概述 抗生素的定义 抗生素定义的变迁及现代定义 早期定义：抗生素是一种微生物产生的，能抑制或干扰其他微生物生长，甚至杀死它种微生物的一种化学物质。 现代定义：抗生素是微生物、植物和动物产生的（或化学合成获得的），能够在低微浓度下有选择地抑制或杀灭它种生物的有机物质。 抗生素的命名 1、根据来源生物的属名定名：是最常用的命名法，即在产生菌的生物学属名或种名之后，加上“霉素”或“菌素”两字。例如：青霉素、链霉素、灰黄霉素、头孢菌素、多粘菌素等。 2、按化学结构与性质命名：多用于化学结构明确的抗生素，例如：四环素、氯霉素、环丝氨酸、两性霉素等。 3、按发现产生菌的地点命名：如西伯利亚霉素、春日霉素、菲律宾菌素等。 4、按作用对象命名：如制癌菌素、制霉菌素、杀假丝菌素、杀原虫菌素、抗真菌素等。 5、其他：如反映时代特征命名的庆大霉素；表示发现单位的命名，北里霉素等。 抗生素的分类 种类繁多，结构和性质复杂，用途多样 抗生素的化学结构 分为9类，化学结构决定了理化性质、作用机制及其疗效。 抗生素生产的技术需求 工业化生产的三条途径： 微生物发酵生产工艺：成本低，周期较长。 化学全合成生产工艺：结构简单的抗生素采用，氯霉素和磷霉素 半合成生产工艺：化学法修饰改良生物合成的抗生素，可扩大抗菌谱、提高疗效和降低毒副作用。半合成头孢菌素。 微生物合成抗生素 上游：发酵——适宜的培养基 碳源 氮源 无机盐 微量元素 消泡剂 前体 流加碳源和氮源 流加氨水调节PH 好氧培养:通入无菌氧气 下游： 提取 预处理 过滤 进一步提取（萃取、离子交换、沉淀法、吸附法等） 结晶干燥 纯品  青霉素的生产工艺 主要内容 青霉素的概述 ??生产菌的生物学特性 ??发酵工艺过程 ??分离纯化工艺过程 青霉素概述 1929: Fleming在葡萄球菌 培养皿中，污染的霉菌周 围出现透明的抑菌圈。这 种抑菌物质——青霉素 1939：牛津病理家Howard Florey化学家Ernst Chain, Norman Heatley发酵瓶培 养霉菌，培养液里提取， 得到青霉素结晶。 1940:8只鼠注射链球菌，提取物对4只治疗。未经治疗鼠在24小时内死亡，治疗鼠存活数天至数周。 1941年2月开始治疗第一批人类病人。 1943：威斯康辛大学小组，取得突破，生产菌表面培养：几十个单位。 深层培养产黄青霉：100U/ml。 X、UV诱变育种：1000－1500U/ml。 不产色素变种：66000－70000U/ml 目前：100000U/ml。 作用机理 细胞壁合成中的肽多糖合成的第三阶段 肽多糖的D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽类似物 竞争性与转肽酶结合，使转肽酶不能催化 多肽链之间的交联。 ??生长中的细胞有效，静止细胞无效 ??高效、安全的抗细菌感染药物 青霉素应用 （1）临床抗感染治疗：大多数革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体等。 毒性小，但需要皮试。 （2）各种半合成抗生素的原料： 氨苄青霉素，磺苄青霉素，乙氧萘青霉素 头孢菌素母核。 分子结构及衍生物 6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic 6APA）苯乙酰衍生物。?? 侧链基团不同，形成不同的青霉素?? 青霉素生产菌的特性 生物学特性 产黄青霉按孢子形态分为：绿色孢子和黄色孢子两种 生产上采用绿色丝状菌株 深层培养菌丝形态：球状和丝状两种。 菌落