DNA生物合成生物化学.ppt

*  DNA修复的基础： 一条链有损伤 修复酶切除 以未损伤的链为模板 合成原来相同的序列 * （一）突变的原因 能引起生物DNA突变的理化因素或物质，称为诱变剂（mutagen）。主要有： 1．物理因素：如紫外线、高能电离辐射等，紫外线可引起DNA分子内相邻的两个胸腺嘧啶碱基之间交联而形成环丁烷基的结构即胸腺嘧啶二聚体。此外，也可形成其它的相邻嘧啶碱基之间的交联如TC、CC间。 * * 2．化学因素：种类繁多，按其对DNA作用的不同途径和方式，可分为： 1）直接作用于DNA分子使之化学结构发生改变。主要有： a)亚硝酸盐类：亚硝酸能使DNA分子中的碱基发生氧化脱氨（组成DNA的碱基中，除胸腺嘧啶外，A、G、C都有氨基），在亚硝酸的作用下，A、G、C分别转变为I、X、U。后者再按以下方式改变DNA的碱基配对： A-T → I-T → I-C → G-C C-G → U-G → U-A → T-A * b）烷化剂。烷化剂是临床上肿瘤化疗中的一大类药物，它可提供甲基（或乙基）使碱基发生烷基化，继而使碱基发生改变如使G-C配对变为mG-T配对（mG表示鸟嘌呤被甲基化），继而变为A-T配对。此外，烷化剂还可使DNA分子发生交联作用而妨碍复制过程； C）吖啶类化合物包括溴化乙锭。可以嵌入DNA分子内部，造成插入或缺失（见后），发生移码突变（frame shift mutation）。 * 2）碱基类似物（base analogs）。其结构与碱基相似，因而在DNA复制过程中可取代与其结构类似的碱基，使复制过程受阻或发生错配。此外，许多碱基类似物还可干扰核苷酸的合成过程如5-氟尿嘧啶（5-FU）、6-巯基嘌呤（6-MP）。 3）活化代谢物。在肝脏的生物转化作用过程中，某些代谢物或摄入物经过生物转化可从无度、低毒转变为有毒性的化合物，其中，部分属于抗代谢物或改变DNA分子结构的物质（后者也称为基因毒素，genetoxin）。基因毒素常为稠环类化合物，如苯并芘（benzyrene）、二甲氨基偶氮苯（DAB）、黄曲霉素类以及属于芴类、蒽类的稠环化合物等。黄曲霉素类化合物主要存在于发霉的花生、变质的食用油等中，它可经生物转化为环氧化物而引起DNA的损伤。 * * 4）抗生素类。如放线菌素D能和DNA上脱氧鸟苷形成复合物，使DNA失去模板作用，抑制DNA聚合酶。此外，还有丝裂霉素、博来霉素等。 * （二）突变的类型 生物机体DNA所发生的突变，主要有以下几种类型： 1．点突变：为最常见的突变形式。它是指DNA分子中单个碱基的改变，如……GGACTTCA……变为……GGAATTCA……。 * 若点突变发生在基因的编码区，遗传结果则可能有如下几种情况： ①同义突变：突变不引起氨基酸种类的改，又称沉默突变。突变多发生在遗传密码的第三位。 ②错义突变：突变引起氨基酸种类的改变。突变多发生在遗传密码的第一、二位。 ③无义突变：突变导致编码某种氨基酸的密码子变成了终止密码子，引起肽链合成提前终止。 * 镰形红细胞贫血病人Hb (HbS) β亚基 N-val · his · leu · thr · pro · val · glu · · · · · · C 肽链 CAC GTG 基因 正常成人Hb (HbA)β亚基 N-val · his · leu · thr · pro · glu · glu · · · · · · C 肽链 CTC GAG 基因 * 2.缺失、插入和框移 缺失：一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。 插入：原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插入到DNA大分子中间。 框移突变是指三联体密码的阅读方式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。 缺失或插入都可导致框移突变。 * 谷 酪 蛋 丝 5’ ……G C A G U A C A U G U C …… 丙 缬 组 缬 正常 5’ ……G A G U A C A U G U C …… 缺失C 缺失引起框移突变 * 3. 重组或重排——常引起遗传、肿瘤等疾病 DNA 分子内较大片断的交换称为重组或重排。如位于11 号染色体上的Hbβ基因家族的重排引起地中海贫血。 * 由基因重排引起的两种地中海贫血基因型 * 4．其它类型的突变：如DNA链的断裂、链与链间发生交联、由于链内重组而导致的大片断的迁移或方向倒置、嘧啶二聚体等。 DNA经紫外线照射后，在同