《外文翻译一种新颖的杀真菌药物绿原酸拟肽的发现中文版》.doc

PAGE 设计巴巴工作室 一种新颖的杀真菌药物绿原酸拟肽的发现 Mohsen Daneshtalab 加拿大，圣约翰，纽芬兰纪念大学，药学院。 摘要 在最近几十年中威胁免疫功能低下患者生命的真菌感染有了极大的增加。据估计，由医院获得感染的所有死亡的40%由于侵入真菌所造成的感染。目前的治疗方案或者造成严重毒性，或成为无效的抗真菌菌株药物。因此，发现和开发新的抗真菌药物在经济上可行，具有良好的治疗价值，并解决毒性和抗菌品种的问题是非常重要的。我们已最近设计并合成了一系列绿原酸的拟肽以使用结构为基础的方法循环多肽的candin抗真菌类。这些新颖的完全合成的化合物显示出有可能有抗真菌活性反抗致病性真菌的毒性非常低的对盐水虾。这种可能存在的新颖的作用机制和经济上的可行性是合成这类化合物有吸引力的特点，使这一类化合物不同于已经利用的抗真菌药物。 导言 在最近几十年中免疫功能低下患者威胁生命的真菌感染急剧增加，如接受癌症化疗，器官移植，和艾滋病患者（1-4）。念珠菌。脂多糖，如papulacandins ，（包括白色念珠菌和非白色）已侵入的主要病原体（2，5，6）。曲霉菌（致病病原?侵袭肺形成曲霉病）。死亡率最高的是接受骨髓移植手术的人（7），而感染艾滋病毒的患者对粘膜念珠菌敏感，隐球菌性脑膜炎，散发组织胞浆菌病，球孢子菌病，和间质性浆细胞（8-10）。对于不配合治疗的患者治疗系统性和侵入性真菌感染是一个重大挑战。两性霉素B仍然是最佳治疗最严重侵入性真菌感染。然而，它产生急性和慢性的副作用，这可能降低新配方的脂质体（11），脂质复合物（12），和胶体分散系（13，14）。唑类抗真菌药物包括氟康唑，伊曲康唑，和最近提出的posaconazole ，完全是人工合成的化合物，广泛的抑菌活性对大多数酵母菌和丝状真菌。尽管免于严重毒性，他们可能会产生内分泌副作用，如睾丸素和糖皮质激素，造成乳房和肾上腺皮质功能低下（15，16）。应用唑类另一个重大局限性，特别是氟康唑，是出现了有抵抗力的抗真菌株包括念珠菌。 （白色和非白色）（17，18），和隐球菌（19）。 自20世纪70年代末，抑制1,3 - β-葡聚糖合成酶，这种酶参与组建1,3 - β -葡聚糖，是真菌细胞壁的主要成分，作为潜在的药物来治疗系统性和侵入性真菌感染已获在世界各地普及。这些化合物，它们是主要是天然产品或其半合成物，已被列为脂蛋白，如echinocandins（20），和酸性萜类化合物，如enfumafungin（21）。 Papulacandins已不再被用作抗真菌药物，因为它们是抗真菌活性受限于念珠菌，最重要的是他们在生物体外活动性不转化为体内活性（22）。另一方面Echinocandins在体外和体内动物模型表现出强烈的杀菌活性（23，24）。Echinocandins以化学方法生成半合成物质而改进药理特性。在结构上改进化合物环缩氨酸系列，两个半合成衍生物，淋巴细胞- 303，366（anidulafungin）的echinocandin B级（25，26）和L - 733，560 pneumocandin B0class（27，28）已经表现出非常有可能在体外和体内有抗念珠菌活性和其他病原真菌。最近，一个新的?pneumocandin B0的模拟，L型743，872（内键- 0991，菌纤维素）及其类似物Micafungin （外键- 463）已被批准用于治疗威胁生命的真菌感染（29-31）。上述1,3 - β-葡聚糖合成酶抑制剂描述在图- 1 。 考虑到作用机理，药理学和毒理学简介上述各类化合物（两性霉素B，破坏真菌细胞壁的功能; 唑类，通过对CYP450抑制作用依赖羊毛甾醇14 - α–甲基化酶抑制真菌细胞膜形成;和candin类化合物，通过?抑制1,3 - β-葡聚糖合成酶抑制真菌细胞壁的形成） ，该candin抗真菌类表现出最具有靶向选择，因为1,3 - β-葡聚糖是仅作用于真菌不能作用于哺乳动物细胞。这种结果减少了生理毒性作用。而且，半合成的改进性candins很少显示真菌耐药性的选择和自由水溶解性是在临床上有吸引力的使用抗真菌药物。尽管优势在手，在candin类化合物有自己的局限制。首先，由于是半合成的，它们是昂贵的（29）。其次，这些化合物决不显示出对艾滋病患者成隐球菌性脑炎的隐球菌有反抗活性，侵入真菌是这些患者的死亡原因（23，24）。这种差异是由于candin类化合物选择性对并不存在隐球菌的1,3 - β-葡聚糖酶，因为真菌葡聚糖结构是1,6 - β-葡聚糖，而不是1,3 - β -葡聚糖，并通过催化作用形成1,6 - β-葡聚糖合成酶（22，32）。最后，这些化合物不仅可以以注射形式口服形式也可以达到生物利用度。考虑到candin类化合物优势和局限性