生物学微生物药物学第四章 抗细菌抗生素及细菌耐药性ppt课件.ppt

第四章 抗细菌抗生素及细菌耐药性;一 β-内酰胺类抗生素的基本结构特征;氧青霉烷类，链霉菌产生，克拉维酸;;二β-内酰胺类抗生素的作用机制 ;1、细菌细胞壁结构;肽聚糖片的形成;革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成;革兰阴性菌的细胞表面结构; 耐酸菌（如铜绿假单胞菌合分支杆菌）的肽聚糖层比较薄，其外膜结构也与革兰阴性菌不同，由被称之为分支酸的蜡脂组成。 这种分支酸与aribanogalactan糖脂可以调节合阻止某些药物或化学物质穿过细胞壁，使细胞具有较高的抗性。;2、β-内酰胺类抗生素的作用机制 ;第二阶段 随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认识开始，人们观察到在青霉素的作用下，细菌细胞变成了球形，很类似受溶菌酶作用而产生的原生质体，由此认为青霉素必定影响了细胞壁的合成。 Park及其同事则观察到受抑制的葡萄球菌累积了尿核苷，推测这是由于青霉素阻断了细菌细胞壁合成的某一步。 ; 第三阶段 开始于1957年，人们阐明了粘肽的结构及其生物合成，并确定青霉素是抑制了粘肽生物合成的最后一步(转肽反应)。 各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的β-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构。;DD-羧肽酶; 转肽反应包括两个步骤： 首先是转肽酶与酰基-D-丙氨酰-D-丙氨酸供体底物形成酰基-D-丙氨酰酶中间体，同时释出1分子D-丙氨酸； 然后这个中间体将酰基D-丙氨酰基因转给一个带有游离氨基酸的受体底物。 青霉素等β-内酰胺类抗生素则以它们的结构与供体底物(D-丙氨酰-D-丙氨酸)结构相似(二者都有高度反应性的-C-N-键)而与转肽酶起作用,从而干扰了正常的转肽反应。 ;青霉素(A)和D-丙氨酰-D-丙氨酸(B)的立体模式 ; 近年来对细菌细胞膜进行了深入研究，发现细菌的细胞膜上有特殊的蛋白质分子，能与β-内酰胺类抗生素结合，被称之为青霉素结合蛋白(Penicillin Bonding Protein，PBP)，它具有很高的转肽酶和羟肽酶活力，是这类抗生素抑制作用的靶蛋白。 ;3 细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制;1、破坏β-内酰胺类抗生素分子的β-内酰胺酶； 2、抗生素作用靶位PBPs亲和力发生改变； 3、以及药物外排机制。;;（一）PBPs与β-内酰胺酶;（一） PBPs与β-内酰胺酶;（二）由PBPs-介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制; 由PBPs-介导的β-内酰胺类抗菌药物的耐药性是由多种因素决定的，因为这种药物有多个作用靶位。因此，只有当所有的β-内酰胺类药物作用靶位的亲和力降低时细菌才能达到对药物较高的耐药性。 例如，淋病奈瑟氏菌具有三种PBPs：PBP1和PBP2是细菌生存所必须的酶，因而这两种酶的任一种的失活将导致细菌死亡；而PBP3是一种低分子量酶，它的失活并不会引起细菌死亡。 淋病奈瑟氏菌的耐药性发展一方面是使具有最高亲和力的高Mr-PBP2的亲和力下降，另一方面是使PBP1的亲和力下降。 ; 耐药菌名称 ;具有嵌入结构的青霉素耐药脑膜炎双球菌PBP2的基因结构 ;具有嵌入结构的7种不同国家和地区来源的青霉素耐药脑膜炎球菌PBP2的基因结构 ;（三）β-内酰胺酶介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 ; 在耐药性革兰阳性菌如葡萄球菌中的β-内酰胺酶是以胞外酶的形式分泌至胞外来破坏这类抗菌药物，或是细菌含有的转肽酶不能与这类药物结合而产生耐药性。 ;（三）β-内酰胺酶介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制;β-内酰胺酶耐药性的发展;β-内酰胺酶耐药性的发展;β-内酰胺酶的作用特征;β-内酰胺酶的作用特征; Richmond和Sykes分类法: 这种分类系统的依据有3点: 一是这种酶对不同β-内酰胺类抗生素的水解速度； 二是对β-内酰胺酶抑制剂的敏感度； 三是这种酶的产生是由质粒介导的还是由染色体介导的。 由此可将β-内酰胺酶分成如下5种类型: ;Richmond Sykesβ-内酰胺酶分类法;细菌对β-内酰胺类抗生素的产生耐药性的三种主要机制;第四节 克服细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的对策; 一个好的β-内酰胺类抗生素，能够有效地抑制粘肽的合成，则必须具备以下三个条件：; 1，早在20世纪40年代中期，已清楚地了解到抑制β-内酰胺酶能增强青霉素G的效力。 抑制β-内酰胺酶的早期工作，包括抗β-内酰胺酶血清应用可能性的研究，以及各种可能成为β-内酰胺酶抑制剂的有机化合物的筛选。 在这些化合物中，某些化合物显示了较弱的抑制活性，没有一个有希望可用于临床。 ;--β