细胞与分子免疫学---第三部分问答.doc

PAGE  PAGE 5 第 页 BY 06神经内科课件整理小组 第14章 细胞凋亡与免疫 PCD, programmed cell death 第一节 细胞凋亡概述 诱导凋亡制剂： 1、Ca＋＋/Mg++：为内源性DNA内切酶所依赖，Zn2＋能拮抗之. 2、糖皮质激素：常见的凋亡诱导剂,机制为促进凋亡相关蛋白质合成，可被蛋白合成抑制剂抑制。 3、细胞因子： IL-2:可增强Fas途径介导的AICD,增加FasL的转录和表达,并抑制ＦＬＩＰ(Fas信号抑制剂)的转录和表达 IL-10:可通过Fas/ FasL，使活动型SLE病人PBMC凋亡 IL-12:促进TNF /TNFR途径引起的凋亡; IFN-γ:使高表达IFN-γR的T细胞凋亡； TNF、TGF- β：促进凋亡。 4、抗原：Ag结合sIgM， sIgM交联，PKC激活，胞内钙库释放，诱发细胞凋亡。 5、抗体：抗sIgM、Fas、CD3/TCR、CD4、CD8 CD23等抗体诱导表达相应膜抗原的细胞发生凋亡。 6、超抗原及丝裂原：SAg金葡菌肠毒素诱导胸腺内DP细胞凋亡，PWM诱导T细胞凋亡 抑制凋亡制剂 细胞因子： IL-2：可抑制糖皮质激素诱导的Ｔｈ1细胞的凋亡,其抑制凋亡的机制可能是通过蛋白激酶Ｃ(PKC)活化途径实现的； IL-4:可抑制糖皮质激素诱导的Th2细胞凋亡。这可能是通过bcl-2的高表达或通过活化PKC途径实现的； IL-10:可抑制感染细胞的凋亡； IL-12:可抵抗60Ｃo,γ射线引起的小鼠骨髓细胞凋亡； IFN -γ:抑制低表达IFN –γR T细胞凋亡。 免疫相关的凋亡信号转倒 (一)DR介导的信号途径 caspase：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶 caspase家族: 酶作用点为天冬氨酸残基 caspase 以酶原形式存在于胞内-激活-剪切 caspase-2,8,10,9为起始（上游） caspase caspase-3,6,7是凋亡效应（下游）caspase. caspase -3可以激活ＤＮＡ降解酶,降解ＤＮＡ导致细胞凋亡 FasL+Fas －Fa多聚体化 －Fas-DD+DD-FADD(Fas associated protein with death domain) －（N端）FADD-DED+DED-proCaspase8(10)DISC Cas8(10)活化 tBid－剪切和激活下游Cas pase 释放细胞色素C,pro-Cas2,3,9－激活Cas3、6、7 激活Cas9 －apoptosis (二)线粒体途径 线粒体是各种死亡刺激的感受器。促凋亡信号如ＤＮＡ损伤、生长因子去除以及大部分化疗药物通常可诱导线粒体释放细胞色素Ｃ(cytochrome-c，Cyt C)和其他促凋亡多肽,释放的Cyt C与凋亡蛋白酶激活因子1(Apaf1)相结合，促使Apaf1形成寡聚体。在ATP/dATP存在下, Apaf1招募procaspase- 9聚集形成称为凋亡体(apoptosome)的复合体, procaspase 9通过自我活化产生具有活性的caspase- 9.最终导致细胞凋亡。 调控机制 1、Bcl-2家族：。抑制凋亡/促进增殖： bcl-2、bcl-xl等阻止线粒体外膜通透化，从而阻止cyto-c释放。 bcl-2为原癌基因，凋亡抑制基因 通过抑制细胞内内源性氧族的产生而抑制凋亡 抑制P53,c-myc的凋亡作用，抗激素、辐射等诱 导的凋亡. bcl-2/bax抑制凋亡； bcl-xl与bcl-2有协同作用 促进凋亡:分为二个亚类: bax、bak和bcl-xs等, bad、bim、bid等， bax,bcl-xs促进凋亡；bax/bax促进凋亡激活线粒体，膜通透性改变，释放cyto-c 激活caspase-9途径－凋亡。 2、 IAP（inhibitor of apoptosis protein） 抑制线粒体活性；IPA结合、抑制cas-3,6,7；抑制cas-9的作用。 3、AIF（apoptosis inducing factor）Endo G(endonulcease G) 由线粒体释放，介导非caspase依赖的染色体浓集和DNA片断化，促进凋亡。 （三）颗粒酶B径 颗粒酶B（丝氨酸蛋白酶）剪切激活caspase-3－apoptosis 剪切Bid－线粒体释放cyto-c－apoptosis