口服胰岛素纳米载体的研究进展.pdf

口服胰岛素纳米载体的研究进展 以高分子材料为载体并加入酶抑制剂、保护剂和促吸收剂的纳米囊、纳米粒、脂质体或 复乳等口服制剂是目前胰岛素（INS）类药物的研究热点，也是今后相当长时期的发展前沿 和趋势。对依赖型糖尿病的治疗胰岛素是一贯首选药物，长期以来临床常用剂型是皮下注射， 给患者带来许多不便和痛苦。目前研究的剂型有透皮给药、吸入给药 ［1］ 等等，而口服 给药途径一直是最易为病人所接受的给药途径，但胰岛素口服给药的生物利用度极低，影响 其生物利用度的因素主要为胰岛素是多肽和蛋白质类药物，由于其共价键易破坏而引起不稳 定，其化学反应有水解、氧化和消旋化等，他们可被胃肠道中存在着大量肽水解酶和蛋白水 解酶、酸、碱催化而水解，同时还由于蛋白质分子量较一般的分子量大而对胃肠道粘膜的穿 透性差，难以通过生物膜屏障，因此以往只能以注射途径给药而不能口服 ［2］ 。目前研 究的重点放在克服两个障碍上，即如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解这两个方 面。纳米技术的出现，对生物技术药物制剂的制备与给药途径的研究起到了积极推动作用。 1 纳米药物技术 纳米技术（Nanotechnology）是指用单个原子、分子制造或将大分子物质加工成粒径在1～ 100nm 间的物质的技术。国际上公认0.1～100nm 为纳米尺度空间，100～1000nm 为亚微 米体系。药剂学领域中一般将纳米粒的尺寸界定在1～1000nm ［3］ 。 纳米粒的制备方法有以下几种: （1）超临界技术。将聚合物或药物溶解在超临界液体中，当 该液体通过微小孔径的喷嘴减压雾化时，随着超临界液体的迅速气化，即析出固体纳米粒; （2）聚合法。乳液聚合是一种经典的、常用的高分子合成方法，将2 种互不相容的溶剂在 表面活性剂的作用下形成微乳液，在微乳滴中单体经成核、聚结、团聚、热处理后得纳米粒 子; （3）凝聚分散法。一些大分子如明胶、阿拉伯糖、壳聚糖、海藻酸钠或两亲性的聚合物 等采用单凝聚或复凝聚法制备纳米粒。此外还有高压均质法、溶剂蒸发法、熔融分散法、乳 化/溶剂扩散法等等，具体选用哪一种制备方法要根据所选药物的性能及载体材料的条件来 决定。目前以高分子材料制成包嵌药物的纳米粒已成为自乳化释药系统的主要研究内容，聚 乳酸、聚丙交酯-乙交酯、壳聚糖、明胶等生物降解的高分子材料，可用来包裹亲水性药物 也可包裹疏水性药物。德国Max Planck 胶体和表面研究所的科学家们采用逐层（layer-by- layer）法制作纳米胶囊已获得专利 ［4 ］ 。 2 胰岛素纳米制剂口服吸收的基础 胰岛素为多肽和蛋白质类药物，直接口服容易在胃肠道中降解而不能发挥降血糖的药效，其 生物利用度只有 0.1%～0.2% ［5］ 。另外胰岛素分子量大（单体为6000 ），大的达数 千万。蛋白质在水中呈亲水胶体，粒径大小在1～100nm 之间。蛋白质的分子中存在极性 基因，如-NH 3+ 、-COO ¯ 、-NH 2 、-OH、-SH 等，在水中单体间互相吸引胶联，形成 胶团不宜分散，也就不易吸收 ［1］ 。另外，消化道酶会使胰岛素破坏、降解、失活，因 而用惰性的高分子材料，采用纳米技术，将单个原子、分子制成或将大分子药物加工或包裹 成纳米粒径的微粒，由于粒径较小，表面积增大，与生物膜的粘着性提高，因此有利于增加 药物与肠壁的接触面积，延长接触时间，从而有利于吸收，提高口服药物的生物利用度 ［6］ 。在人和动物小肠的某些区域，存在着与免疫有关的特定组织区域，称Peyer 区，该区域 占整个肠道粘膜的25%左右，其特点是能让淋巴因子和一些颗粒进入血液循环系统。研究 表明在小肠Peyer 结的囊泡中有一种M 细胞，溶酶体相对较少，有利于完整大分子和颗粒 的穿膜运输，很少降解 ［7］ 。给大鼠灌胃100nm、500nm、1µm、10µm 的PLGA （聚 乳酸聚乙醇酸共聚物）微球，考察粒径对肠道摄取的影响。结果发现100nm 的粒子可大量 聚集于派伊尔氏斑，摄取率高于其他三种粒子15～250 倍，表明纳米粒在胃肠道的摄取呈 粒径依赖性，粒径减小，摄取增加 ［6］ 。纳米粒进入血液循环后，与血浆蛋白、糖蛋白 等多种成分结合，进而作为异物被网状内皮系统（RES），尤其是肝脏的Kupffer 细胞所吞 噬，致使肝脏药物浓度大大增加。这些特性就是胰岛素纳米囊、纳米粒的可口服吸收的基础。 它可改变胰岛素在体内的组织分布，使胰岛素浓集于肝脏，发挥降糖作用，从而提高其生物 利用度。因此根