缺血—再灌注损伤课件.ppt

缺血—再灌注损伤 ischemia-reperfusion injury (IRI) （3）儿茶酚胺增多 β-R 主要的 正常情况下：心功能受 调节 α1-R 次要的 缺血-再灌注时：内源性儿茶酚胺（CA）↑ ① CA → β-R → L型钙通道开放→钙内流↑ + + ② α1-R 调节相对起重要作用 CA → α1-R → PLC信号转导通路→ 磷脂酰肌醇分解→ IP3（三磷酸肌醇） DG（甘油二酯） → IP3促进细胞内Ca2+释放 → DG → PKC → Na+-Ca2+交换蛋白 → Ca2+内流↑ 细胞内钙超载 + + + + 2、生物膜损伤 （1）细胞膜通透性增高 ①缺血时：缺氧→ 细胞膜通透性↑ 再灌时： ⅰ.细胞外Ca2+ 顺浓度差进入细胞内→ 细胞内Ca2+ ↑ ⅱ.细胞内Ca2+ ↑ → 磷脂酶→ 膜磷脂降解 →膜通透性↑↑ → Ca2+内流↑↑ + ②再灌注时→自由基生成↑ → 细胞膜脂质 过氧化→ 膜结构破坏→ Ca2+内流↑ （2）线粒体及肌浆网损伤 ①缺血再灌→线粒体损伤→氧化磷酸化↓ → ATP生成↓ →细胞膜钙泵↓ →钙超载 肌浆网钙泵↓ ②自由基损伤→ 肌浆网损伤 →钙泵功能↓ 膜磷脂分解 ATP↓ →肌浆网摄Ca2+↓→胞浆[Ca2+] ↑ （二）钙超载引起IRI的机制 1、线粒体功能障碍 （1）线粒体钙化—ATP生成↓ 细胞内钙超载，线粒体摄Ca2+↑ ，Ca2+ 与含磷酸根的化合物结合，形成磷酸钙， 沉积于线粒体上，干扰了线粒体的氧化磷 酸化，使能量代谢障碍，ATP生成减少 （2）ATP消耗进一步增加 细胞内钙超载，肌浆网、线粒体摄Ca2+↑ 消耗ATP 2、激活钙依赖性降解酶 细胞内钙超载，钙与钙调蛋白结合，激 活蛋白酶、核酸内切酶、磷脂酶，引起细胞 骨架和核酸的分解；使膜磷脂降解，导致细 胞膜和细胞器膜的损伤 3、促进氧自由基的生成 细胞内钙增加，可加速黄嘌呤脱氢酶转 化为黄嘌呤氧化酶，促进氧自由基的生成。 4、引起心律失常 通过Na+-Ca2+交换形成一过性内向离子 流，在心肌动作电位后形成短暂除极；持 续Ca2+内流，可形成动作电位的“第二平台 期”而引发早期后除极或延迟除极等机制， 而形成心律失常。 5、破坏细胞的骨架 细胞内游离Ca2+增加，可使肌原纤维挛 缩、断裂，生物膜机械损伤，细胞骨架破坏 三、微血管损伤和白细胞的作用 （一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞的激活 1、血管内皮细胞激活释放细胞粘附分子 粘附分子(adhesion molecule)：是指由 细胞合成的，可促进细胞与细胞之间、细胞 与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。 如整合素、选择素、细胞间粘附分子等。 IRI时→血管内皮细胞蛋白质转录表达↑ →合成粘附分子→白细胞聚集、粘附 2、生物活性物质增加，促进白细胞聚集 （1）细胞膜脂质过氧化→磷脂降解→花生 四烯酸代谢产物（PG、TXA、白三烯）↑ →吸引中性粒细胞粘附于血管内皮细胞 进入组织 （2）白细胞本身激活释放多种具有趋化作 用的炎性介质，使白细胞浸润进一步加重 * * 第一节 概 述 一、缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury,IRI) 某些组织、器官发生缺血后，恢复血液 再灌流，反而加重该组织器官的功能障碍和 结构损伤的现象。 二、氧反常(oxygen paradox) 用低氧溶液灌流组织器官后，再恢复正 常氧供引起的组织细胞损伤，称为氧反常。 三、钙反常(calcium para