色瑞替尼的合成.docx

色瑞替尼的合成 咪唑尼（ceridib，1），化学名称为5-氯-n。 1的合成路线较多 本研究对上述合成路线进行了优化:①制备4时, 文献使用1, 8-二氮杂二环十一碳-7-烯 (DBU) 为碱, 收率65% 理论上中间体8结构中哌啶环上的仲胺比苯胺活性更高, 有可能生成化合物1的位置异构体2-[4- (4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基) 哌啶-1-基]-5-氯-N-[2- (异丙基磺酰基) 苯基]嘧啶-4-胺 (10) 。为了验证本路线, 将化合物8经氢氧化钠游离后, 直接与4反应即得1的异构体10, 其结构经MS和 实验部分 2 中间体5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂基甲基苯氧基膦3-甲基苯磺酸酯的合成 氮气保护下, 将2 (南京安格医药化工有限公司, 98%, 10.0 g, 50.0 mmol) 、3 (南京安格医药化工有限公司, 98%, 13.8 g, 75.0 mmol) 、乙酸钯 (0.2 g, 0.9 mmol) 、4, 5-双二苯基膦-9, 9-二甲基氧杂蒽 (Xantphos, 0.6 g, 1.0 mmol) 和碳酸钾 (30 g, 217.0 mmol) 加至甲苯 (150 ml) 中, 加热至回流搅拌反应12 h。TLC[展开剂:石油醚∶乙酸乙酯 (5∶1) ]显示2反应完全。冷却至室温, 过滤, 滤液减压浓缩至干, 得4粗品。将该粗品用乙醇 (100 ml) 打浆, 过滤, 滤饼于50℃减压干燥12 h, 得淡黄色固体4 (11.0 g, 72.3%) , 纯度98.32%[HPLC归一化法:色谱柱Agllent ZORBAX SB-C 4 双三苯基膦二氯化镉的合成 氮气保护下, 将碳酸钾 (15 g, 108.5 mmol) 、水 (20 ml) 、5 (上海京扬生物科技有限公司, 98%, 7.0 g, 56.9 mmol) 、6 (上海京扬生物科技有限公司, 98%, 10.0 g, 43.5 mmol) 、双 (三苯基膦) 二氯化钯 (3.0 g, 4.2 mmol) 以及二噁烷 (80 ml) 加至反应瓶中, 加热至回流搅拌反应3.5 h。TLC (展开剂:同4) 显示6反应完全后, 降至室温, 加硅藻土过滤。向滤液中缓慢加入水 (100 ml) , 有黄色固体析出。抽滤, 滤饼于50℃减压干燥12 h, 得浅黄色固体7 (10.9 g, 92.4%) , 纯度97.86% (HPLC条件, 同4) 。mp 109.4~109.8℃;ESI-MS (m/z) :273[M+H] 2 黑色油的反应物5.2% 向氢化釜中加入7 (2.0 g, 7.3 mmol) 、氧化铂 (0.2 g) 和乙酸 (60 ml) , 先置换氢气3次, 再通氢气至压力0.2 MPa;加热至45℃反应20 h。冷却至室温, 滤除氧化铂, 并用乙酸 (60 ml) 洗涤滤饼。浓缩滤液, 再加入甲苯 (10 ml) 减压浓缩, 重复3次, 得黑色油状物。加入甲醇 (20 ml) 溶清, 再加入5 mol/L氯化氢的异丙醇溶液 (5 ml) , 室温搅拌反应30 min。减压浓缩至干, 于50℃减压干燥12 h, 得灰白色固体8 (2.38 g, 100%) (文献 5 盐酸盐的合成 将4 (3.0 g, 8.7 mmol) 、8 (2.42 g, 7.5 mmol) 和异丙醇 (IPA, 21 ml) 加至反应瓶中, 加热至回流搅拌反应16 h。缓慢冷却至0℃析晶, 有黄色固体析出, 过滤, 滤饼用异丙醇 (20 ml) 洗涤, 于50℃减压干燥12 h, 得黄色固体。用丙酮∶水 (20∶1, 40 ml) 重结晶, 得淡黄色固体1·2HCl (3.4 g, 71.5%) , 纯度99.51% (HPLC条件, 同4) 。用氢氧化钠滴定法确证其为二盐酸盐。mp 225.3~225.7℃;ESI-MS (m/z) :558[M+H] 产物的合成 将1·2HCl (2.0 g, 3.2 mmol) 加至丙酮∶水 (3∶1, 10 ml) 中, 缓慢滴加2 mol/L氢氧化钠溶液 (5 ml) , 室温搅拌反应30 min;再滴加水 (20 ml) , 有大量白色固体析出;过滤, 滤饼于50℃减压干燥12 h, 得白色固体。用乙醇∶水 (1∶2, 15 ml) 重结晶, 50℃减压干燥12 h, 得白色固体1 (1.53 g, 86.6%) , 纯度99.94% (HPLC条件, 同4, 保留时间13.420 min) 。mp 174.6~175.3℃ (文献 2 深矿色油的化合物3-氧代基-4-甲基苯磺酸5-氧苯基的合成 将8 (2.0 g, 6.2 mmol) 加至水 (10 ml) 中, 缓慢滴加2 mol/