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原创性声明： 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是在本人导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已注明引用的论文外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均在文中以明确的方式表明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 声明人：杨凤娉 题目：AD系列化合物对动物学习记忆影响的研究 硕士研究生：杨凤娉 导师：陶 亮 教授 2010年11月28日 汇报大纲 1.研究问题 2.研究背景 3.研究依据 4.研究目的与意义 5.研究内容与步骤 6.研究结果与结论 7.创新及后续研究 研究问题 研究背景 研究依据 胆碱能学说： 多奈哌齐的药理作用包括：胆碱酯酶的抑制作用、改善脑血流、保护海马神经元、减轻淀粉样蛋白的神经毒性作用。 临床主要用于治疗阿尔茨海默病、治疗血管性痴呆、治疗颅脑外伤后认知功能障碍、治疗帕金森病认知功能障碍。 AD系列化合物是浙江海正药业股份有限公司根据目前最常用的治疗阿尔茨海默病药——多奈哌齐的化学结构，新合成的具有独立知识产权的化合物。前期研究证明AD系列化合物有抑制胆碱酯酶活性的作用，属于ChEIs类化合物。本课题对其中三个化合物：AD8、AD15、AD16的改善学习记忆功能作用进行了评价筛选。 研究目的与意义 本研究采用小鼠避暗实验、Morris水迷宫实验和在体记录大鼠海马CA3-CA1区神经元兴奋性突出后电位长时程增强（LTP）的方法，在东莨菪碱引起的学习、记忆障碍模型上，评价了由浙江海正药业股份有限公司合成的3个AD系列衍生物(AD8、AD15、AD16)，对动物学习记忆的改善作用；为从多奈哌齐类似物中寻找更有效的治疗AD药物提供依据。 研究的内容与步骤 AD系列化合物改善记忆作用筛选 小鼠避暗试验 避暗试验结果—AD8 AD8拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 避暗试验结果—AD8 AD8拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 避暗试验结果—AD15 AD15拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 避暗试验结果—AD15 AD15拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 避暗试验结果—AD16 AD16拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 避暗试验结果—AD16 AD16拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 小结 避暗实验中 1.AD8不能有效地改善东莨菪碱引起的小鼠记忆损伤。 2.AD15在低浓度时（1mg/kg）可以有效地改善东莨菪碱诱导的记忆损伤。 3.AD16可以对抗东莨菪碱引起的记忆损伤，但作用不如多奈哌齐。 水迷宫实验介绍 水迷宫实验介绍 训练：水温保持21±2℃ ， 小鼠面壁从分别从四个象限放入水池 90s登台为限 测试：水温保持21±2℃ ，撤去平台，小鼠从第四个象限放入水中。记录第一次到达原平台位置的时间、90秒内穿越原平台的次数。 水迷宫实验介绍 A. 定位航行实验（place navigation）　用于测量小鼠对水迷宫学习和记忆的获取能力。实验观察和记录小鼠寻找并爬上平台的路线图及所需时间，即记录其潜伏期。 B. 空间搜索实验（spatial probe test）　用于测量小鼠学会寻找平台后，对平台空间位置记忆的保持能力。定位航行实验结束后，撤去平台，从平台对面的入水点放入水中，测其第一次到达原平台位置的时间、穿越原平台的次数。 考察指标：逃逸潜伏期 穿越平台次数 水迷宫分组 水迷宫结果—AD8 AD8拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 水迷宫结果—AD8 AD8拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 水迷宫结果—AD15 AD15拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 水迷宫结果—AD15 AD15拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 水迷宫结果—AD16 AD16拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 水迷宫结果—AD16 AD16拮抗东莨菪碱的记忆损伤作用 小结 水迷宫实验中 1. AD8的高浓度组可以对抗东莨菪碱引起的记忆损伤，但作用不如多奈哌齐。 2. AD15有对抗东莨菪碱引起的记忆损伤的作用，作用与多奈哌齐相似。 3. AD16的中浓度组可以对抗东莨菪碱引起的记忆损伤，但作用不如多奈哌齐。 学习记忆的基础 神经系统结构和功能的可塑性是神经系统的重要特征。 可塑性 在宏观上表现为脑功能（如学习，记忆功能），行为表现及精神活动改变， 在微观上表现为神经元突触，神经环路超微结构与功能的改变，包括神经化学物质，神经电生理（如长时程增强和长时程抑制）等的变化。 电生理基础 研究表明，大鼠海马CA3-CA1区神经元诱发的兴奋性突出后电位（EPSP）长时程增强（LTP）,可以作为一个重要的电生理指标（图1），反映大鼠海马CA1区神经元突